[albert52]

Продолжим.

Предполагается, что дифференцированная активация передачи сигналов Wnt регулирует разные функции дозозависимым образом. Так, инициирующие мутации (APC или β-catenin) приводят к слабой активации передачи сигналов Wnt, достаточной для нарушения нормальной регуляции ISC. Дополнительные соматические мутации, например, как показано для KRAS, или триггеры окружающей среды характорны для наиболее распространенных колоректальных аденокарцином человека. При этом динамическое микроокружение опухоли с гипоксией и воспалением может быть ответственным за варианты опухолевых клеток через геномную нестабильность и через эпигенетические изменения, что делает опухоль непредсказуемо разнообразной и трудно поддающейся лечению.

Также в эпителиальных клетках молочной железы человека активаторы EMT, например FoxC2, также могут придавать свойства стволовых клеток эпителиальным клеткам. А Lgr5 необходим для поддержания стволовых клеток рака груди и выявлена положительная корреляция между высокой экспрессией Lgr5 и более короткой выживаемостью пациентов.

Маркеры рака желудочно-кишечного тракта :
Колоректальный CD133 CD44, EpCAM, CD166
Гепатоцеллюлярный CD133 CD133
Поджелудочной железы, CXCR4 CD24, CD44, CD326 / ESA
играют важную роль в определении ISC и контроле кишечного морфогенеза и дифференцировки. Lgr5 также известный как рецептор, связанный с G-белком 49 (GPR49), является «сиротским» рецептором, принадлежащим к семейству G-белковых рецепторов (GPCR). Lgr5 модулирует силу канонической передачи сигналов Wnt посредством связывания со своим лигандом R-spondin. Нацеливание на клетки Lgr5 + антител, конъюгированных с различными лекарствами, демонстрирует высокую эффективность в уменьшении размера опухоли и пролиферации клеток рака толстой кишки. Впрочем, повторное появление Lgr5 + клеток после полного устранения Lgr5 + колоректального рака может быть результатом пластичности Lgr5- колоректального рака и перехода между Lgr5 + CSCs и Lgr5- CSCs.

Хронические воспалительные заболевания являются общепризнанными причинами рака; так, ось интерлейкин-33 (IL-33) / регуляторных Т-клеток (Tregs) может стать потенциальной терапевтической мишенью для лечения злокачественных опухолей, связанных с воспалением. Одним из ключевых медиаторов, обеспечивающих трансформацию ISC, является антиапоптотический белок BCL-2, который одновременно высоко экспрессируется в Lgr5 + CBC и является геном-мишенью пути Nf-κB. Более того, учитывая способность кишечных эпителиальных клеток к пластичности во время повреждения и регенерации тканей, кажется вероятным, что воспалительные сигналы из окружающей среды создают дифференцированные клетки с таким же онкогенным потенциалом, как и клетки ISC.

Нейтрофилы, рекрутируемые во время воспаления легких, могут инициировать пробуждение спящих раковых клеток.

Обычно считается, что активация воспалительного пути ядерного фактора NF -κB приводит к про-онкогенному воспалительному микроокружению. А комплекс IκB-киназы (IKKα и IKKβ) и его регуляторная субъединица (IKKγ) регулируют передачу сигналов NF-κB, при этом ядерная IκB-киназа α (IKKα) может напрямую связываться с промоторами факторов воспаления и Lgr5, что, в свою очередь, усиливает экспрессию Lgr5, в том числе за счет активации сигнального пути STAT3 во время прогрессирования, например, базальноклеточной карциномы. Впрочем сообщалось о RSPO2-индуцированной, Lgr5-зависимой передаче сигналов Wnt с отрицательной обратной связью, проявляющей в колоректальных опухолях супрессивную активность .

Морфологическая структура ткани кишечника предотвращает быстрое распространение мутировавших клеток, поскольку каждая из этих крипт сама по себе является динамической клеточной нишей без какого-либо обмена клетками между криптами. Однако количество крипт нестабильно из-за двух процессов, называемых делением и синтезом, что означает раздвоение и столкновение крипт соответственно. Эти противодействующие процессы компенсируют друг друга и случаются нечасто, если не происходит повреждение тканей.

В криптах с мутацией Kras наблюдается гораздо более высокая скорость деления. Множественные KRAS мутированные соседние крипты могут окружать CRC, предполагая , что в пределах области от KRAS мутантных крипт одна крипта подверглась дальнейшей трансформации. Таким образом, деление крипт, по-видимому, является важным механизмом злокачественной трансформации и прогрессирования в кишечнике, включая процесс, называемый полевой канцеризацией. Она представляет собой замену популяции нормальных клеток популяцией клеток, примированных к раку, которая может не демонстрировать морфологических изменений.

Как только аденома образуется при разрастании мутировавших крипт и имеет размер не менее 1 см, существует ~ 25% риск того, что эта новообразованная аденома подвергнется в следующие два десятилетия злокачественной трансформации в инвазивную карциному. В аденоматозных криптах присутствует ~ 9 функциональных опухолевых стволовых клеток на сотни клеток в каждой железе. Это контрастирует с процентом клеток Lgr5 +, который обнаруживается в аденомах, примерно ~ 20% от общей популяции (~ 400 клеток на железу), то есть только часть стволовых клеток аденомы являются ОСК.
В случае аденом человека была также продемонстрирована множественная дифференцировка в пределах железистых структур, что предполагает существование мультипотентных стволовых клеток. Уже на ранней стадии туморогенеза также возникает интрааденомное эпигенетическое клональное разнообразие.

Во время роста CRC продемонстрирована явная гетерогенность в динамике роста пула раковых клеток в различных областях опухоли, например, в клетках, расположенных рядом с границей или ближе к центру. Примечательно, что клоногенный рост происходит в основном на границе опухоли, а не в центре опухоли, то есть размножаются в основном окислительные опухолевые клетки, как я уже упоминал, предпочтительно использующие лактат для получения энергии.