[albert52]

Как я уже писал раньше, в результате хронического воспаления центроацинарные клетки образуют полиповидные разрастания со всем спектром PANIN, но агрессивный рак образуется, когда эти полипы разрываются с образованием фрагментов разной величины. Более крупные фрагменты образуют трубчаые структуры, более мелкие - рыхлые пласты плоских клеток. Метастазируют и те, и другие, только судьбв метастазов разная.
Блуждающие клетки классического подтипа образуют (простите за тавтологию) классические метастазы, напоминающие исходную структуру опухоли, только клетки сцеплены часто крепче, что впрочем не мешает им интенсивно размножаться. Более стойкие псевдомезенхимальные клетки плоскоклеточного подтипа могут долго блуждать, постепенно дичая и превращаясь в настоящих лангольеров и образуя скопления разных размеров по всему телу (их число может достигать сотек и даже тысяч).

Зрелые клетки протоков и ацинусов благодаря стройной системе генов дифференцировки и их защитников, в том числе эпигеномных, наскоком не возьмешь. В протоках могут образовываться сравнительно редко метастазирующие IPMN и MCN (см. выше), а клеткам ацинусов, когда им плохо, есть во что превращаться; первичный ацинарный рак наблюдается очень редко.

Теперь, если я хочу придерживаться соей теории, мне надо рассмотреть гены инфрастуктуры и кодируемые ими белки, являющиеся главными действующими агентами ракового перерождения клеток; и начну пожалуй с МУС.
МУС (от вируса Myelocytomatosis) представляет собой семейство генов-регуляторов и состоит из трех родственных генов человека: c-myc (MYC), l-myc (MYCL) и n-myc (MYCN), которые кодируют основные факторы транскрипции спираль-петля-спираль лейциновой молнии (bHLH-Zip). C-myc был первым геном, обнаруженным в этом семействе и назван так из-за гомологии с вирусным геном v-myc, здесь С возможно от слова common - всеобщий; MYCN впервые выявлен в нервной ткани, а MYCL - в легочной. По строению и фкнкциям эти гены похожи и не являются пионерными факторами транскрипции, а влияют на уже активированные гены, модулируя их.

В покоящихся дифференцированных клетках (в стадии G0) эти гены почти не экспрессируются, а их белки разрушаются максимум через полчаса, их время приходит когда клетки начинают расти и размножаться. Повышенные уровни белков MYC обнаруживаются в 60–70% всех случаев рака, причем сами опухоли могут зависеть от постоянной экспрессии MYC (онкогенная зависимость). Белки MYC были впервые описаны как факторы транскрипции, образующие гетеродимерные комплексы с MYC-ассоциированным фактором X (MAX).
В настоящее время известно, что комплексы MYC – MAX распознают консенсусную последовательность ДНК, известную как Enhancer box («E-box»), модулируя транскрипцию генов. Отметим, что что в геноме человека имеется приблизительно 20 000 сайтов E-box, только часть которых дифференциально связывается с MYC специфическим для типа клеток способом. Впрочем как активирующая, так и репрессирующая функции MYC зависят от рекрутирования модифицирующих хроматин кофакторов, которые ремоделируют структуру хроматина вблизи сайтов связывания («селективная амплификация»).

В незлокачественных клетках экспрессия MYC активируется факторами роста посредством энхансеров. Комплекс MYC-МАХ активирует транскрипцию генов, содержащих E-боксы с высокой аффинностью. При недостатке питательных веществ или гипоксии трансляция MYC, стабильность белка и димеризация MYC / MAX ингибируются. Чрезмерная активация MYC активирует контрольные точки ARF и p53, что приводит к гибели или аресту клеток, в то время как ARF может ингибировать функцию MYC. Ниже AKT белки FOXO3a противодействуют активации MYC.
В раковых клетках конститутивная активация фактора роста и передачи сигналов mTOR, потеря контрольных точек, вовлечение атипичных энхансеров или амплификация или транслокация MYC может увеличивать уровни MYC до надфизиологических уровней независимо от факторов роста, вызывая связывание MYC / MAX с сайтами более низкой аффинности в дополнение к сайтам с высокой аффинностью. При этом потеря контрольных точек ARF или p53 обеспечивает неконтролируемый рост клеток.

Со времнем выявляется все большее количество модифицирующих хроматин кофакторов, в том числе «писателей», «читателей» и «стирателей» хроматина (см. выше), которые прямо или косвенно взаимодействуют с комплексами MYC – MAX, например, член комплекса Polycomb EZH2. Многие из этих межбелковых взаимодействий осуществляются через N-конец MYC, который содержит домен активации транскрипции (TAD) и высококонсервативные элементы последовательности, известные как «MYC-бокс» (MB) 0, I и II, за которым следует MB III и IV в центральном домене MYC. MB I, II и III необходимы для всех биологических функций MYC.

Связывание MYC с проксимальными промоторными последовательностями гена - мишени огсвобождает транскрипционно приостановленную РНК-полимеразу и катализирует удлинение транскрипции. При этом действуя на Pol I, Pol II и Pol III, MYC контролирует трансляцию посредством активизации транскрипции рибосомных субъединиц, тРНК и генов синтеза нуклеотидов. MYC также стимулирует трансляцию путем активации эукариотического фактора инициации трансляции 4E (eIF4E).

Поскольку неделящиеся клетки строго контролируют свою экспрессию метаболических ферментов, чтобы адаптировать метаболизм для гомеостаза, очевидно, что активация MYC избирательно ститмулирует многие метаболические гены, необходимые для строительных блоков, необходимых для роста. С другой стороны, гены, участвующие в непролиферативных клеточных функциях и ингибировании клеточного цикла, вызванного MIZ-1 и ему подобными, будут подавляться MYC.

Мутантный KRAS обычно действуеи в паре с МУС, так как непрерывное поступление питательный веществ в клетку, прежде всего глюкози, ускоряет гликолиз и здесь важную роль играет МУС, высокоаффинные Е-боксы которого имеются во всех важнейших ферментах гликолиза. Это приводит к усилению синтетических процессов в клетке, так как пируват является исходным субстратом для биосинтеза аланина, аспартата и треонина, а непосредственный предшествующий пируват, фосфоенолпи-руват (ФЕП), является исходным субстратом для тирозина, триптофана и фенилаланина. Еще более проксимальный промежуточный продукт гликолиза 3-фосфоглицерат может быть направлен на синтез глицина и серина, а также пуриновых нуклеотидов, а исходный продукт катаболизма глюкозы, глюкозо-6-фосфат, может быть направлен на анаболический пентозофосфатный путь (ППП).
Промежуточные продукты цикла ТСА, такие как цитрат, ***цинилкоэнзим А (КоА) и оксалоацетат, также могут использоваться в немитохондриальных путях биосинтеза для обеспечения дополнительных анаболических субстратов для биосинтеза липидов, аминокислот и нуклеотидов соответственно. Любое последующее истощение этих субстратов из их митохондриальных запасов может быть затем решено путем мобилизации анаплеротических (или «заполняющих») реакций, таких как превращение глутамина в α-кетоглутарат, β-окисление жирных кислот с нечетной цепью до ***цинил-КоА и карбоксилирование пирувата до оксалоацетата.

Последствия враждебной метаболической среды, которая в норме может способствовать угнетению клеточного цикла, могут быть дополнительно смягчены за счет потери проапоптотических путей, опосредованных TP53 и другими супрессорами опухолей.
Экскреция лактата снижает внеклеточный рН, тем самым усиливая внеклеточные протеазы и, таким образом, способствуя инвазивности опухоли и ее метастатическому распространению. Лактат также активирует фактор роста эндотелия сосудов и HIF-1α. Кроме того, лактат, как и Myc, может придавать радиорезистентность некоторым опухолям и способствовать их ускользанию от иммунного надзора.