[albert52]

Продолжим.

Пищеварительные ферменты продуцируются клетками серозного ацинуса в большей экзокринной части поджелудочной железы. Каждый ацинус поджелудочной железы состоит из нескольких серозных клеток, окружающих очень маленький просвет. Ацинарные клетки поляризованы, с округлыми базальными ядрами и апикальными многочисленными гранулами зимогена, типичными для секретирующих белок клеток. Ацинусы окружены лишь небольшим количеством соединительной ткани с фибробластами.

Каждый ацинус дренируется коротким интеркалированным протоком с одинарным плоским эпителием. Клетки этих небольших протоков простираются в просвет ацинуса в виде небольших бледно-окрашенных центроацинарных клеток , уникальных для поджелудочной железы и выделяют большой объем жидкости, богатой HCO3 (бикарбонат-ионы), которая которая увлажняет, очищает и подщелачивает ферментативную секрецию ацинусов.
Эти пищеварительные ферменты включают в себя несколько протеаз, альфа-амилазы, липазы и нуклеазы ( ДНКазы и РНКазы ). Протеазы секретируются как неактивные зимогены ( трипсиноген, химотрипсиноген, проэластазу, калликреиноген и прокарбоксипептидазы). Так, ингибитор трипсина совместно упаковывается в секреторные гранулы с трипсиногеном, который расщепляется и активируется энтеропептидазами в двенадцатиперстной кишке, генерируя трипсин, который активирует другие протеазы в каскаде.

Интеркалированные протоки сливаются с внутрилобулярными протоками и более крупными межлобулярными протоками , которые имеют все более столбчатый эпителий, прежде чем присоединиться к основному протоку поджелудочной железы, который проходит по длине железы.
Все протоковые клетки имеют базовый уровень активации SOX9 генов, препятстующий превращению этих клеток в ацинарные и эндокринные клетки. Также для SOX9 была показана его связь с процессом регенерации ПЖ при повреждениях. Регенерационный потенциал во взрослом органе обычно связан с Ptf1a+ ацинарными клетками, в которых при повреждении ПЖ происходит факультативная реактивация мультипотентных факторов SOX9 и Hnf1β, в результате чего происходит ацинарно-протоковый переход (АПМ — ацинарно-протоковая метаплазия - см. выше).

Одной из основных проблем, стоящих перед этим заболеванием, является гетерогенность, наблюдаемая среди пациентов в отношении симптомов, клинической эволюции, предрасположенности к раннему метастазированию и чувствительности к лечению. Гетерогенность может возникать на разных этапах эволюции опухоли, начиная с первых генетических мутаций, которые привели к возникновению опухоли, ее взаимодействия с микроокружением и в результате давления отбора и клональной экспансии. Тем не менее, были охарактеризованы два клинических подтипа PDAC: базальный (сквамозный), с худшим прогнозом и классический. Базальный подтип частично - но не полностью - совпадает с типом плоских клеток и с EMT; он, как правило, более устойчив к различным химиотерапевтическим средствам и особенно к схеме лечения, называемой FOLFIRINOX (фолиевая кислота, 5-фторурацил (5-FU), иринотекан и оксалиплатин).

Эти фенотипы PDAC определяются различными эпигенетическими ландшафтами, в частности паттернами метилирования ДНК, которые трансдуцируются на уровне транскрипции и изменяют взаимодействие между опухолью и ее стромой. Так, ключевыми игроками в гетерогенности PDAC являются супер-энхансеры; комплекс SWI / SNF ремоделирования нуклеосом может регулировать эти супер-энхансеры, и, что интересно, генетические изменения у членов этого комплекса часты среди опухолей PDAC. Когда комплекс SWI / SNF не способен правильно собираться, он не может противостоять поликомбо-репрессивному комплексу, локализованному в промоторах и типичных энхансерах генов дифференцировки, и это нарушение равновесия способствует онкогенезу.
Поскольку природа подтипов PDAC не является генетической, можно было бы преобразовать оба подтипа просто путем инактивации MET в базальных или GATA6 в классических выборках, что в опухолях часто и происходит. В запущенных случаях между этими двумя крайними формами опухолевого фенотипа имеется континиум промежуточных состояний.

Согласно современной концепции развития ПАПЖ (протоковой аденокарциномы ПЖ), клетками-родоначальниками ее классического подтипа являются ацинарные клетки. Ключевым инициирующим событием является АПМ. Этот процесс активируется при остром панкреатите и непосредственно связан с регенерацией ПЖ. В норме это заканчивается редифференциацией «протоковых» клеток в ацинарные, однако при появлении дополнительных факторов могут развиться ПанИН-I, II, III и в конечном итоге инвазивная аденокарцинома.
РПЖ происходит в основном из ацинарных клеток, чувствительных к мутантному KRAS, но хотя при РПЖ эти клетки претерпевают изменения, больше дистрофические, но так как РПЖ обычно является следствием многократно повторяющего воспаления (явного или скрытого), то ацинарные клетки при этом метаплазируют скорее в подобие центроацинарных клеток, образуя как бы разветвленный воротник вокруг ацинуса. Со временем вследствие накапливающихся мутаций связи между клетками в этом воротнике слабеют и он разрывается, образуя клеточные обрывки. Эти обрывки и дают начало раку, большая их часть попадает под власть генов-предшественников и далее дают начало классическому подтипу, меньшая часть превращается в псевдомезенхимальные клетки и дает начало сквамозному (плоскоклеточному) подтипу (см. выше).

Таким образом в результате хронического воспаления центроацинарные клетки образуют полиповидные разрастания со всем спектром PANIN, но агрессивный рак образуется, когда эти полипы разрываются с образованием фрагментов разной величины. Более крупные фрагменты образуют трубчаые структуры, более мелкие - рыхлые пласты плоских клеток. Метастазируют и те, и другие, только судьбв метастазов разная.

Блуждающие клетки классического трубчатого подтипа образуют (простите за тавтологию) классические метастазы, напоминающие исходную структуру опухоли, только клетки сцеплены часто крепче, что впрочем не мешает им интенсивно размножаться. Более стойкие псевдомезенхимальные клетки плоскоклеточного подтипа могут долго блуждать, постепенно дичая и превращаясь в настоящих лангольеров и образуя скопления разных размеров по всему телу (их число может достигать сотек и даже тысяч).
Зрелые клетки протоков и ацинусов благодаря стройной системе генов дифференцировки и их защитников, в том числе эпигеномных, наскоком не возьмешь. В протоках могут образовываться сравнительно редко метастазирующие IPMN и MCN (см. выше), а клеткам ацинусов, когда им плохо, есть во что превращаться; первичный ацинарный рак наблюдается очень редко.