[albert52]

Продолжим.

Пируватдегидрогеназа (PDH), фермент, заставляющий пируват вступать в цикл TCA, подвергается фосфорилирующему ингибированию PDK1. PDK1 контролирует митохондриальную активность: при активации предотвращает попадание пирувата в цикл TCA; в неактивном состоянии пируват превращается в ацетил-коА и может служить предшественником для производства катаплеротических продуктов цитрата и изоцитрата (инициируя биогенез липидов), глутамата (генерирующего глутамин) и малата (для производства НАДФН и пирувата через яблочную кислоту). При этом НАДФН, продуцируемый либо из PPP, либо из малата, выполняет две основные функции: он является необходимым кофактором для липогенеза (стадия HMG-CoA редуктазы) и используется в качестве восстановителя для регенерации глутатиона (GSH) из его окисленной дисульфидной формы. (GSSG). Как антиоксидант, GSH выводит токсины на АФК.

В условиях гипоксии ингибирование PDH преследует две основные цели: ориентировать пируват на реакцию LDH5 для производства НАД + и предотвратить чрезмерное производство активных форм кислорода (АФК) митохондриями. В самом деле, хотя кислород является основным акцептором электронов, производимых дыхательной цепью, электроны передаются воде, чтобы произвести ROS, когда кислорода не хватает. Как продукт гена-мишени HIF-1, PDK1 связывает гипоксию с ослаблением активности дыхательной цепи. Подобно HK2, было показано, что HIF-1 кооперируется с c-Myc для трансактивации PDK1. Высокая экспрессия PDK1 сильно коррелирует с плохим исходом рака головы и шеи.

Реакция LDH5 дает эквимолярные концентрации лактата (из пирувата) и протонов (из NADH). Чтобы избежать внутриклеточного закисления и гибели, гликолитические клетки должны экспортировать протоны. Некоторые системы адаптированы для транспорта протонов, среди которых MCT1, MCT2, MCT3 и MCT4 являются пассивными лактат-протонными симпортерами. MCT4 (Km лактат = 22 мМ) имеет самое низкое сродство к лактату, кодируется геном-мишенью HIF-1 и поэтому адаптирован для экспорта молочной кислоты из гликолитических опухолевых клеток. Он играет важный вклад в регуляцию внутриклеточного pH (pHi): хотя он имеет только низкое сродство к лактату, его высокая скорость обмена обеспечивает эффективный экспорт протонов.

MCT1 (Km лактат = 3,5–10 мМ) имеет промежуточное сродство к лактату и повсеместно экспрессируется в здоровых и раковых тканях. При раке он способствует поглощению лактата окислительными опухолевыми клетками в недавно описанном метаболическом пути, включающем окисление лактата в пируват, чтобы подпитывать цикл TCA . MCT2 (Km лактат = 0,5 мМ) и MCT3 (Km лактат = 5 мМ) имеют самое высокое сродство к лактату и специализируются на импорте лактата в специфические ткани, такие как печень (цикл Кори), почки и сетчатка. Недавно было показано, что высокая экспрессия как MCT1, так и MCT4 коррелирует с инвазивностью клеток рака легких.

Метаболический симбиоз предложен в качестве обоснования эффективной доставки глюкозы в компартмент гипоксических опухолевых клеток. Он основан на обмене лактата: гипоксические / гликолитические опухолевые клетки производят лактат, а нормоксические / окислительные опухолевые клетки потр***яют лактат окислительно. Последний процесс включает окисление лактата в пируват с помощью LDH1.
Ядром симбиоза является метаболическое предпочтение оксигенированных опухолевых клеток лактата по сравнению с глюкозой в качестве окислительного топлива, что, как следствие, улучшает распределение глюкозы по областям гипоксической опухоли. Обоснование метаболического предпочтения включает конкуренцию между LDH1 и гликолитическим ферментом GAPDH за NAD + (LDH1 является более эффективным путем в сочетании с тем фактом, что лактат ингибирует активности HK и PFK1. В симбиотической модели MCT4 служит для экспорта лактата из гликолитических опухолевых клеток, а MCT1 является основным помощником поглощения лактата окислительными опухолевыми клетками.

В то время как HIF-1 эволюционировал для облегчения производства энергии посредством гликолиза в условиях гипоксии, c-Myc, напротив, способствует биогенезу митохондрий в нормоксических условиях. Оба пути являются взаимоисключающими в нормальных клетках, но во многих опухолях, однако, обнаружено, что c-Myc сверхэкспрессируется следствие амплификации генов, измененного контроля транскрипции и хромосомной транслокации.

Поскольку мРНК HIF-1α содержит полипиримидиновые участки, обычно считается, что PI3K / Akt / mTOR стимулирует кэп-зависимую трансляцию мРНК HIF-1 посредством активации двух нижестоящих мишеней mTOR, p70S6K и 4E-BP1; здесь активация HIF-1α опосредуется VHL-независимым путем. Поскольку индукция активности HIF-1, по-видимому, играет решающую роль в метаболизме рака, ингибирование HIF-1 было вовлечено в блокирование роста и прогрессирования опухоли.

Любая пролиферирующая клетка в организме подвергается метаболическому переключению, в первую очередь состоящему из разъединения цикла TCA и OXPHOS. Таким образом органические кислоты, такие как цитрат, изоцитрат и малат, могут просачиваться из митохондрий. При этом самоавтономный аэробный гликолиз является неотъемлемой частью пролиферативного фенотипа рака.

В процессе канцерогенеза основные факторы плюрипотентности OCT4, SOX2 и Nanog занимают многие регионы генов гликолитических ферментов и участвуют в прямой транскрипционной регуляции гликолиза. Недавнее исследование показало важную роль некодирующей РНК, Lncenc1, для экспрессии связанных с гликолизом генов. Удаление гена Lncenc1 снижает потр***ение глюкозы и продукцию лактата более чем на 50%, что указывает на нарушение гликолиза. Lncenc1 взаимодействует с двумя РНК-связывающими белками, полипиримидиновым белком, связывающим тракт 1 (PTBP1) и гетерогенным ядерным рибонуклеопротеином K (HNRNPK), оба из которых регулируют экспрессию гликолитических генов для поддержания способности раковых клеток к самообновлению. Поскольку комплекс, содержащий Lnecn1, PTBP1 и HNRNPK, занимает промоторные области генов гликолиза, Lncenc1, PTBP1 и HNRNPK могут напрямую усиливать транскрипцию этих генов.

Митохондрии в гипоксических раковых клетках имеют глобулярную форму, а их кристы слабо развиты и незрелы, что может использоваться как индикатор начинающейся плюрипотентности. Отмечается низкое количество копий митохондриальной ДНК, а митохондрии обычно локализуются в перинуклеарной области. Кроме того, мутация erv1-подобного фактора роста увеличивает экспрессию ГТФазы, связанной с динамином 1 (Drp1), фактором, который участвует в делении митохондрий, что затем вызывает крайнее деление митохондрий.

Несвязанный белок 2 (UCP2) шунтирует пируват из митохондрий, тем самым смещая производство АТФ от OxPhos к гликолизу. Кроме того, UCP2 отделяет ETC от производства АТФ, предположительно для того, чтобы уменьшить образование активных форм кислорода (ROS). Известно, что OxPhos в митохондриях генерирует АФК, которые потенциально могут повредить белки, липиды и нуклеиновые кислоты в клетках. Благодаря UCP2, ESCs поддерживают продукцию ROS на низком уровне и обладают относительно низкими уровнями окисленных белков, липидов и ДНК.

Несвязанный белок 2 (UCP2) в ESCs шунтирует пируват из митохондрий, тем самым смещая производство АТФ от OxPhos к гликолизу. Кроме того, UCP2 отделяет ETC от производства АТФ, предположительно для того, чтобы уменьшить образование активных форм кислорода (ROS). Известно, что OxPhos в митохондриях генерирует АФК, которые потенциально могут повредить белки, липиды и нуклеиновые кислоты в клетках. Благодаря UCP2 продукция ROS поддерживается на низком уровне и клетки обладают относительно низкими уровнями окисленных белков, липидов и ДНК. Во время первой стадии онкогенеза UCP2 подавляется, что, вероятно, способствует увеличению АФК и геномной нестабильности, в то время как он запускается и сверхэкспрессируется на более поздних стадиях развития рака, вызывая устойчивость злокачественных клеток к терапии и агрессивность опухоли в основном за счет антиапоптотических механизмов, индуцированных ослаблением продукции АФК.