[albert52]

Продолжим.

Табак содержит множество канцерогенов, в частности NNK (см. выше), а также никотин, вызывающий привыкание. Никотиновая зависимость начинается со связывания никотина с его родственным рецептором, никотиновым рецептором ацетилхолина (nAChR). Полногеномные исследования ассоциации выявили причастность кластера генов nAChR, CHRNA5 / A3 / B4, к никотиновой зависимости и предрасположенности к раку легких. Так, сверхэкспрессия сгруппированных генов nAChR наблюдалась при мелкоклеточной карциноме легких (SCLC). Анализ промоторных областей этих генов выявил предполагаемые сайты связывания во всех трех промоторах для ASCL1, что повышает вероятность того, что этот фактор может регулировать экспрессию кластерных генов nAChR.
Нокдаун ASCL1 в SCLC, но не NSCLC, приводил к значительному снижению экспрессии генов α3 и β4 нейронных nAChR, не оказывая влияния на любой другой высоко экспрессируемый ген nAChR. Отметим, что локус восприимчивости к раку легких находится в длинном плече хромосомы 15 (15q24 / 15q25.1), геномной области, содержащей гены, кодирующие субъединицы α5, α3 и β4 (CHRNA5 / A3 / B4).

α3-содержащие подтипы nAChR участвуют в никотин-опосредованной активации пути Akt, тогда как подтип α7, как полагают, опосредует индуцированный никотином ангиогенез и индуцированное NNK ингибирование апоптоза. α7 nAChR также обладают высокой проницаемостью для кальция, и связывание NNK приводит к притоку кальция, который запускает сигнальные пути, которые приводят к пролиферации клеток, увеличению миграции клеток, ингибированию апоптоза и ангиогенезу. Эти пути, по-видимому, включают митоген-активированные киназы ERK1 и ERK2, протеинкиназу C (PKC), серин / треониновую киназу RAF1 и факторы транскрипции FOS, JUN и MYC. Кроме того, было показано, что воздействие никотина снижает эффективность противораковых средств путем ингибирования апоптоза.

Cреди солидных опухолей, SCLC, как известно, имеет одно из самых высоких значений мутационного бремени опухоли (TMB), что, как полагают, является отражением множества поражений, вызванных связанными с курением канцерогенами (по статистике только 2% пациентов не курило), но, что более важно, потенциально прогнозирует чувствительность к ингибиторам контрольных точек (иммунотерапии).

Эндогенная активация пути Notch приводит к переключению судьбы NE на не-NE в 10-50% опухолевых клеток в мышиной модели SCLC и в опухолях человека (см. выше). Этот переключатель частично опосредуется Rest / Nrsf, репрессором транскрипции, который ингибирует экспрессию генов NE. Notch-активные SCLC-клетки, не относящиеся к NE, медленно растут, что согласуется с супрессивной ролью Notch в опухолях, но эти клетки также относительно химиорезистентны и обеспечивают трофическую поддержку опухолевым клеткам NE, что согласуется с их про-онкогенной ролью.
Morimoto et al . обнаружили значительно увеличенное количество NE телец (NEB), которые представляют собой нишу для легочных NE стволовых клеток - вероятное происхождение первичного SCLC - у мышей с двойным нокаутом NOTCH.

Bторичный SCLC происходит из NSCLC, с потерей активности Notch, сопровождающейся повышенной активностью ASCL1, и с дальнейшими дополнительными генетическими изменениями в Tp53 и RB1. Вообще предварительное приобретение потенциальной нейроэндокринной дифференцировки посредством модуляции баланса Notch-ASCL1, по-видимому, важно в развитии SCLC, то есть сигнальный путь Notch важен для определения подтипов SCLC.
Отметим, что область промотора ASCL1 человека имеет мотивы энхансера транскрипции и ограниченные тканями репрессоры транскрипции, а мотив репрессора, последовательность N-бокса, чувствителен к активности передачи сигналов Notch через связывание Hes1. Более того, передача сигналов Notch может вызывать деградацию ASCL1 посредством активации протеасом.
Важно отметить, что блокада Notch в сочетании с химиотерапией подавляет рост опухоли и задерживает рецидив. Таким образом, опухоли SCLC генерируют свое собственное микроокружение посредством активации передачи сигналов Notch в подмножестве опухолевых клеток.

Как в легких, так и во многих других органах возникают комбинированные мелкоклеточные / немелкоклеточные опухоли и вторичные переходы от немелкоклеточной карциномы при лечении рака к нейроэндокринным и мелкоклеточным опухолям. Таким образом, мы предполагаем, что NE SCCs могут возникать не только как первичные поражения или как синхронная комбинированная карцинома, но также возникать как вторичные поражения в форме рецидивов, происходящих из немелкоклеточных карцином, вызванных терапией рака. При этом сопутствующее обогащение пронейральных ТF (ASCL1, NEUROD1, NEUROG2 и OLIG2) и ТF гомеодомена Nkx (NKX2.1, NKX2.2, NKX2.5 и NKX6.1) и подавление транскрипционной активности ТF семейств ETS и р53 являются, вероятно, критическими для трансформации в SCNC в разных типах тканей.
Так, все клинические образцы SCLC тесно сгруппированы с образцами SCPC, что указывает на гистологическое и транскрипционное сходство SCNC простаты и легких.

Комбинации трех факторов транскрипции, ASCL1, POU3F2 / BRN2 и MYT1L, достаточно для репрограммирования фибробластов и других соматических клеток в индуцированные нейрональные (iN) клетки. Она играет роль на ранних стадиях развития определенных нейронных клонов в большинстве областей ЦНС и нескольких клонов в ПНС.

Каноническая передача сигналов WNT при экспрессии ASCL1 уже оценивалась как терапевтическая мишень при SCLC и LCNEC, и ответственна за усиление пролиферации и инвазии при раке легких. В глиобластоме ASCL1 управляет передачей сигналов WNT путем ингибирования DKK1.
Противоапоптический BCL2 , по-видимому, сильно экспрессируется и необходим для нескольких нейроэндокринных опухолей легких человека с высоким уровнем ASCL1. Этот белок подавляет активность каспаз, предотвращая высвобождение цитохрома с из митохондрий и / или связываясь с фактором, активирующим апоптоз (APAF-1).

Также клетки ASCL1 High SCLC очень чувствительны к ингибиторам BET (например, JQ-1). ВЕТ (Bromodomain and extraterminal domain) состоит из повсеместно экспрессируемых BRD2, BRD3 и BRD4 и ограниченного семенниками BRDT и в основном распознает ацетилированный лизин гистона 4. Отметим, что JQ-1 снижает экспрессию ASCL1, но не NEUROD1.
Белки BET действуют как каркасы для рекрутирования других белков, локализованы на промоторах и особенно на энхансерах активных генов, участвующих в комплексе Mediator, в качестве основных факторов элонгации (продления) транскрипции.

Подмножество дважды отрицательных по ASCL1 / NEUROD1 , так называемых не-NE SCLC, экспрессирует и проявляет зависимость от POU2F3 - маркера хемосенсорных клеток пучка, которые в дыхательных путях легких также известны как щеточные клетки. Наконец, YAP1, регулятор транскрипции в сигнальном пути роста HIPPO, преимущественно экспрессируется в субпопуляции не-NE SCLC. Недавно появилось консенсусное предложение сгруппировать SCLC в четыре подтипа, определяемых экспрессией РНК ASCL1 , NEUROD1 , POU2F3 и YAP1, с указанием на них SCLC-A, SCLC-N, SCLC-P и SCLC -Y соответственно.
Впрочем YAP1 имел явно низкую экспрессию и не определял отдельный подтип SCLC. Напротив, POU2F3 был однозначно связан с подтипом двойной отрицательной реакции ASCL1 / NEUROD1, составляющим 7% SCLC, тогда как остальные дважды отрицательные опухоли (7% SCLC) остались без идентифицированного доминантного регулятора транскрипции (т. е. не указано иное).

POU2F3-положительный SCLCs характеризуются низким маркером NE / DLL3 минимум фенотипом. POU2F3-положительные опухоли представляют собой истинный SCLC, определяемый морфологией и чрезвычайно высокой скоростью пролиферации, несмотря на низкие маркеры NE и почти универсальное отсутствие экспрессии TTF-1. Обогащение экспрессии POU2F3 в комбинированном SCLC предполагает либо большую морфологическую пластичность, либо более тесную онтогенетическую связь с NSCLC, чем подтипы ASCL1 / NEUROD1.