[albert52]

Продолжим.

CIN была признана источником генетической изменчивости, способствующей адаптации опухоли к стрессовой среде и цитотоксическим противораковым препаратам. CIN может быть сильно онкогенным, но определенные уровни CIN могут иметь противоположные эффекты в разных тканях. В то время как во время эмбриогенеза почти все анеуплоидии летальны и уровни анеуплоидий в нормальных тканях очень низкие, хромосомные аберрации наблюдаются в 70-90% солидных опухолей.
CIN таким образом является общим признаком солидных опухолей и может быть классифицирован как числовой CIN или структурный CIN. Числовая CIN характеризуется увеличением или потерей целых хромосом (анеуплоидия), в то время как структурная CIN характеризуется увеличением или потерей фракций хромосом .

Опухоли больше всего выигрывают от средних показателей CIN, поскольку низкие показатели CIN не допускают какой-либо эволюции кариотипа, а слишком высокие показатели CIN препятствуют клональному отбору хромосом, когда окружающая среда изменилась. Что касается толстого кишечниеп, то умеренная CIN наиболее эффективна для индуцирования анеуплоидий, способствующих инициации или росту аденомы. Более высокие степени CIN приводят к анеуплоидным популяциям в здоровой ткани кишечника, причем по крайней мере часть анеуплоидных популяций, индуцированных CIN, в аденомах в виде пролиферативных клеток. Гиперпролиферация крипт может быть адаптивным ответом на гибель или остановку клеток из-за высокого CIN.

Анеуплоидия относится к состоянию аномального числа хромосом, которое может быть стабильным или нестабильным. Нестабильная анеуплоидия может способствовать одновременному росту различных субпопуляций опухоли, что приводит к межопухолевой и внутриопухолевой геномной гетерогенности. Кроме того, при раке с повышенным числовым и структурным CIN также наблюдается хаос в геноме. Хаос генома, определяемый как процесс сложной быстрой реорганизации генома, характеризуется наличием экстремальных структурных и числовых хромосомных изменений. Многие из этих хромосомных изменений являются единовременными аномалиями (NCCA), и поскольку они не являются клональными (клональные хромосомные изменения - CCA), они обычно игнорируются.

ССА определяются как хромосомные изменения, наблюдаемые по крайней мере дважды в пределах от 20 до 40 случайно исследованных митотических фигур (диапазон встречаемости более 30%). NCCA определяются как единовременные хромосомные изменения, наблюдаемые с частотой менее 4% среди 50–100 митотических фигур и характерные для хаотических геномов. Примеры NCCA включают делеции, транслокации, амплификации генов, инверсии, хромотрипсис, хромоплексию, дицентрические хромосомы и дупликации.

Генетическая структурная вариация в геноме человека может проявляться во многих формах, начиная от однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) и заканчивая большими хромосомными аберрантами. Широко распространено существование вариации числа копий (CNV) у людей. CNV определяется как увеличение или уменьшение количества сегментов ДНК размером 1 т.п.н. или больше в геноме человека, что составляет важную часть генетической структурной изменчивости.

Было указано, что, хотя CIN может быть полезным для опухолей, обеспечивая благоприятные изменения, он также может создавать уязвимости, которые можно использовать терапевтически. Фактически, CIN может генерировать «синтетические летальные» взаимодействия конкретно в опухолевых клетках, вызывая генные зависимости, отсутствующие в нормальных клетках. Например, при РМЖ дефицит BRCA1 и BRCA2 приводит к заметной чувствительности к ингибиторам поли (АДФ-рибоза) полимеразы (PARP).
PARP играет важную роль в репарации однонитевых разрывов, и считается, что его ингибирование приводит к коллапсу репликационной вилки и двухцепочечным разрывам, репарация которых зависит от гомологичной рекомбинации (см. выше). Примечательно, что из-за того, что носительство мутаций BRCA полностью недостаточно для функции BRCA в опухолях (не в нормальных тканях), ингибиторы PARP, вероятно, будут высоко опухолеспецифичными.

Также CIN-положительные опухоли по своей природе устойчивы к таксанам из-за сходства между путями, которые регулируют разделение хромосом во время митоза, и путями, участвующими в ответах таксанов. Фактически, таксаны функционируют в первую очередь, вмешиваясь в динамику микротрубочек веретена. Когда клетки подвергаются длительному митотическому стрессу в присутствии ядовитых препаратов для микротрубочек, таких как таксаны, SAC в конечном итоге заглушается, и клетки могут выйти из митоза.

Вообще CIN может быть вовлечен в повреждение ДНК, и двухцепочечные разрывы в результате CIN могут быть репарированы путем рекомбинации с мутантным аллелем, а удвоение мутантной хромосомы сопровождается потерей аллеля дикого типа Вообще конкретно в толстой кишке CIN способствует (за счет LOH), а не инициирует образование опухоли.

Для значительного числа генов число копий демонстрируют положительную корреляцию с соответствующим уровнем экспрессии генов. Эта тенденция особенно очевидна для большого числа онкогенов (например, MYC, AKT1, CDK9, KRAS и MDM2) и генов-супрессоров опухолей (например, CDKN2A, RB1, PTEN и TP53). Можно выделить гены с амплифицированным числом копий и повышением уровня экспрессии (AUG) и гены с уменьшенным числом копий и пониженным уровнем экспрессии (DDG; большинство генов (83%) принадлежит AUG.
Так, ген нейрофасцина (NFASC) значительно амплифицируется и сверхэкспрессируется у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (NSCLC), и определена новая роль NFASC в регуляции подвижности клеток и миграции NSCLC. Также заметная связь между CNV и дифференциальной экспрессией генов для FAM60A, TFDP1, CDC25B и MCM2 при раке пищевода.

В целом максимальная доля высококонкордантных генов AUG и DDG (21,62%) была расположена в хромосоме 8, за которой следовала хромосома 1 (16,54%), что согласуется с данными о том, что хромосома 1 обладает наибольшим количеством генов. оказывает сильное влияние на многочисленные заболевания, такие как рак, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона. Как и ожидалось, самая маленькая хромосома 21 приобрела наименьший процент высококонкордантных генов - 0,11%.

Потеря аллеля на хромосоме 18q21 была идентифицирована в 70% первичных колоректальных опухолей, особенно при запущенной стадии заболевания. Гены-супрессоры опухоли локализованы в этой области, включая DCC, мутации которого редко выявляются в колоректальных опухолях человека (6%). Выявлена относительно высокая частота аллельного дисбаланса на хромосомах 1p (10%), 5q (55%), 8p (19%), 15q (28%) и 18q (28%), и более чем 90% аденом демонстрируют аллельный дисбаланс хотя бы одного хромосомного плеча. Среди 60–80% полипов наблюдались анеуплоидные изменения, наиболее частые аберрации - потеря хромосом 17p, 19q и 22q и прирост хромосом 7 и 13.

Большая часть AUG была связана с метаболическими путями, связанными с окислительным фосфорилированием и биосинтезом гликозилфосфатидилинозитола (GPI-якоря) , которые проявляют хорошо известную приобретенную функцию белков, связанных с метаболизмом в опухолях . Напротив, DDG были в значительной степени связаны с убиквитин-опосредованным протеолизом, сигнальным путем WNT, дисфункция которого, как правило, приводит к онкогенезу, метастазированию, резистентности и т. д. Интересно, что как AUG, так и DDG значительно обогащены генами убиквитин-протеасомной системы, о которой в последнее время все чаще сообщается, что она тесно связана с раком.