Показать сообщение отдельно
Старый 22.09.2022, 09:56   #28
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 244
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Продолжим.

Клетки со сбалансированным набором всех хромосом, как правило, здоровы, хотя гаплоидные и полиплоидные клетки менее приспособлены, чем диплоидные клетки. По мере того, как клетки отходят от эуплоидии, приспособленность снижается, и больший кариотипический дисбаланс обычно вызывает более тяжелые фенотипы. Так, изменения числа копий гена могут влиять на формирование или функцию белковых комплексов, чувствительных к стехиометрии.

Наиболее вероятным объяснением большинства вредных фенотипов, вызванных анеуплоидией, является гипотеза дозировки генов: увеличение или потеря целых хромосом немедленно изменяет дозировку сотен генов в клетке, тем самым приводя к дисбалансу критических белков. Так, аберрантные кариотипы также вызывают пропорциональные дисбалансы относительных уровней большинства белков. В целом тяжесть фенотипов, вызванных анеуплоидией, коррелирует с количеством приобретенных или утраченных генов.
Ключевым фактором, определяющим чувствительность к дозировке, является склонность некоторых белков к беспорядочным молекулярным взаимодействиям. Гены, которые являются токсичными при избыточной экспрессии, часто имеют много низкоаффинных бинарных партнеров по взаимодействию, что позволяет предположить, что нецелевые взаимодействия, вызванные массовым действием, могут нарушать клеточную приспособленность в анеуплоидных клетках . Такое часто встречается среди пионерных факторах транскрипции и генах инфраструктуры типа с-МУС.

Такой тип беспорядочного взаимодействия может объяснить фенотип усиления функции в сигнальных путях при некоторых видах рака. Например, когда рак легкого с мутациями, активирующими EGFR , лечится ингибитором EGFR , некоторые клетки приобретают лекарственную устойчивость за счет амплификации онкогена MET. Сверхэкспрессия МЕТ приводит к активации киназ ниже по течению от EGFR , которые не зависят от передачи сигналов МЕТ в клетках, содержащих нормальные уровни МЕТ.

Последствия изменения числа копий гена
A. Повышенная доза одного гена, такого как фермент, ограничивающий скорость, может увеличить выход или функцию клеточного пути.
B. Измененная доза гена может повлиять на функцию комплексов, чувствительных к стехиометрии.
C. Белок-белковые взаимодействия зависят от концентрации каждого связывающего партнера. Измененная экспрессия некоторых белков, таких как киназы передачи сигналов, может вызывать беспорядочные молекулярные взаимодействия, которые изменяют клеточные фенотипы.
D. Многим белкам для правильной укладки требуются шапероны. Если анеуплоидия подавляет клеточные шапероны, то неправильно свернутые белки, которые избегают шаперон-зависимой укладки, могут образовывать нерастворимые и потенциально цитотоксические агрегаты.
E. Механизмы контроля качества, в том числе убиквитин-протеасомный путь, гарантируют, что неправильно свернутые или неправильно экспрессированные белки будут быстро заменены. Регулируемая деградация белка также используется для запуска различных клеточных программ, включая прогрессирование клеточного цикла. Избыток некоторых белков может мешать сворачиванию или обороту других белков-клиентов.

Вредные фенотипы, связанные с анеуплоидией, также могут быть результатом синергетических эффектов изменения количества копий нескольких сотен генов одновременно. Анеуплоидия обычно бросает вызов способности клетки поддерживать белковый гомеостаз. Клетки используют ограниченное количество механизмов контроля качества для фолдинга и оборота белка. Например, большинству белков, которые содержат домен WD40, для правильной укладки требуется эукариотический шаперонин TRiC/CCT.
При отсутствии достаточной способности шаперонов вмещать сверхэкспрессированные белки другие клиенты шаперонов могут оставаться развернутыми, что приводит к фенотипам потери функции и образованию потенциально цитотоксических белковых агрегатов .
Неправильно свернутые белки, а также правильно свернутые белки, которые присутствуют в избытке, также могут нарушать клеточные механизмы обмена белков. Было продемонстрировано, что клетки обеспечивают целостность некоторых стехиометрических комплексов за счет быстрой деградации сверхэкспрессированных свободных субъединиц, таких как гистоны и рибосомные белки, то есть большинство белков с коррекцией дозы являются членами белковых комплексов.

Стехиометрический дисбаланс, вызванный анеуплоидией, может сильно нагрузить протеасому. Протеотоксический стресс является ключевым источником антипролиферативных эффектов анеуплоидии. Анеуплоидия также значительно изменяет метаболизм и увеличивает потребности клеток в энергии. Это может быть результатом того, что клетки тратят энергию впустую, транслируя, а затем перерабатывая избыточные белки из дополнительных хромосом.
Также было отмечено, что анеуплоидные клетки продуцируют значительно больше лактата во время пролиферации, чем эуплоидные клетки, фенотип, который они разделяют с раковыми клетками. Такое метаболическое сходство между анеуплоидными первичными клетками и раковыми клетками предполагает, что раковые клетки не полностью избежали стрессов, связанных с анеуплоидией.

Последний раз редактировалось albert52; 22.09.2022 в 10:00..
albert52 вне форума   Ответить с цитированием