[albert52]

Из вышесказанного следует, что злокачественная трансформация эпителия в ПБ складывается из последовательных этапов, включающих рефлюкс-эзофагит, цилиндрическую метаплазию эпителия, интерэпителиальную неоплазию(ИН) низкой и высокой степени и развитие АК на фоне ПБ.

Стволовые клетки, расположенные на базальной мембране эпителия, являясь частично комиттированными, под воздействием кислоты и компонентов желчи могут дифференцироваться не в плоский, а в более устойчивый цилиндрический эпителий. Промежуточной стадией, вероятно, является формирование полиморфного эпителия, имеющего ультраструктурные и цитохимические черты как плоского, так и цилиндрического эпителия.

В ассоциированном с Барреттом онкогенезе окислительное фосфорилирование(ОФ) и гликолиз перепрограммируются на ранней стадии последовательности заболевания, причем ОФ положительно связано с экспрессией р53, а гликолиз отрицательно. р53 подавляет активность ключевых компонентов гликолиза, шунтируя промежуточные продукты высокой энергии в пентозофосфатный путь.

ТлКМ (толстокишечная метаплазия) является фоном для развития ИН и характеризуется экспрессией мутантного р53(окислительно-индуцированное повреждение приводит к укорочению теломер и мутациям в гене р53, аннулирующим роль р53 как контрольной точки пролиферации и апоптоза), что делает ее прогностически менее благоприятной. Также на стадии ИН член семейства NF-κB RelA( (или p65) транспортируется в митохондрии и рекрутируется в митохондриальный геном, где он может подавлять экспрессию митохондриальных генов, снижать потр***ение кислорода и клеточные уровни АТФ, тем самым способствуя переключению на гликолиз.

Переход от ИН к аденокарциноме(АК) в ПБ сопровождается усилением пролиферации и относительным снижением апоптоза. Такие изменения в балансе между пролиферацией и апоптозом приводят к накоплению мутаций в опухолевых клетках и к прогрессии опухоли.
Потеря способности аккумулировать клаудины(белки адгезии) в области плотных контактов(ПК) в аденокарциноме на фоне ПБ приводит к исчезновению плотных контактов и способствует прогрессии опухоли (пролиферации, инвазии и метастазированию). Синтез данного белка в цитоплазме происходит, но из-за дисфункции цитоскелета нарушается его транспортировка в зону ПК.

Вообще, в канцерогенезе ПБ принимают участие множество генов супрессоров опухолевого роста (р53, р16, FHIT, Rb, АРС), регуляторов клеточного цикла (Cyclin D1, MDM2), факторов роста (EGF-R, TGF-A, с-егЬВ2) и молекул клеточной адгезии (E-cadherin, P-cadherin, a-catenin, p-catenin), а также протеаз (UPA). Все это отражает сложность и противоречивость как канцерогенеза вообще, так и при ПБ в частности.
Маркеры апоптоза, пролиферации, клеточной дифференцировки и плотных межклеточных контактов - Apodetec test, Ki-67, р53, СК 10/13, СК 8 и клаудины 1,2,3,4,5,7 могут быть рекомендованы для определения злокачественного потенциала интраэпителиальной неоплазии в пищеводе Барретта.

Добавлено через 7 минут
Все вышеизложенное по пищеводу Барретта подтверждает мою двухстадийную концепцию канцерогенеза. Дисплазии на фоне КМ соответствуют первой стадии, когда часть генов перестраивает свою деятельность с целью на фоне хронического воспалительного стресса минимизировать функции клетки. Другая, преобладающая часть генов с помощью мощных защитных систем позволяет, так сказать, сохранять клетке лицо.

Когда начинаются мутации этой части генома, особенно среди генов - супрессоров, то в защитных рядах возникают пробоины и клетка начинает деградировать. Среди первой части генома, я называю их генами инфраструктуры, тоже могут возникать мутации, но тогда клетка обычно быстро погибает. Чем сильнее выражены мутации, тем агрессивнее поведение уже раковой клетки, вплоть до стадии лангольеров (см. выше).

Я не придерживаюсь взгляда, что раковые клетки развиваются непосредственно из стволовых клеток. Уже по поводу ПБ я указывал, что зрелый эпителий возникает из частично комиттированных клеток, то есть уже не совсем стволовых. В стрессовых ситуациях, обычно предшествующих дисплазии или, как сейчас правильнее говорить, интраэпителиальной неоплазии(ИП), перед этими клетками стоит та же дилемма, как перед товарищем Суховым, помереть сразу или помучиться. Если клетка выбирает "помучиться", то она должна как-то дифференцироваться. Что она и как то делает, хотя на высоких стадиях ИП морфологически она уже почти ничем не отличается от раковой. Только молекулярные онкомаркеры позволяют их кое-как различить.

По поводу терминологии. В специальной литературе употребительны термины гены домашнего хозяйства и гены роскоши. Гены домашнего хощяйства кодируют белки-ферменты, которые принимают участие в жизненно важных для клетки метаболических процессах. К ним относятся обеспечение процессов: репликации (удвоения) ДНК, транскрипции, трансляции, а также анаболизма и катаболизма (гликолиз, цикл Кребса, глюконеогенез, расщепление белков, жиров и углеводов, биосинтез аминокислот и нуклеотидов и др.). В целом это почти соответствует моему понятию генов инфраструктуры; это гены, просто позволяющие клетке как таковой существовать.
Что же касается генов роскоши, то мне чудится в этом названии какой-то идеологический подтекст. Так можно оправдать даже канцерогенез, когда гены инфраструктуры, в трудных условиях борющиеся за выживание клетки, могут испывать нечто вроде классовой ненависти к генам, расточительно с их точки зрения тратящих драгоценные ресурсы. Мое название "гены надстройки" более нейтрально и филогенетически правильнее, а то классовая борьба, как показывают история и онкология, к ничему хорошому не приводит.

Добавлено через 3 минуты
Прежде чем рассмотреть главную тему, а именно раковый метаболизм, коснемся вкратце метаболизма в нормальных клетках, и начнем с гликолиза.

Гликолиз - это последовательность 10 реакций превращения глюкозы в пируват. Это линейная последовательность, а не цикл (нет обратной связи), однако можно отметить три этапа регуляции гликолиза:
Во-первых, на уровне гексокиназной реакции, продукт которой Гл-6-Ф аллостерически подавляет активность фермента гексокиназы.
Во-вторых, регулирование связано с фосфофроктокиназой, активность которой возрастает при повышении содержания АДФ и Фн, но подавляется повышенными концентрациями АТФ.
В-третьих, этап регуляции осуществляется на уровне фермента пируваткиназы, активность которой угнетается ее продуктом АТФ в высоких концентрациях, а также ацетил-СоА.

В том случае, если гликолиз не предполагает продолжения в виде кислородного дыхания, к нему добавляется еще одна реакция, а именно восстановление пировиноградной кислоты (пирувата) до молочной кислоты (лактата). Ее истинный главный продукт – это кофактор НАД+.

Дело в том, что запасы кофакторов в клетках обычно очень малы - их молекулы оборачиваются в одних и тех же реакциях несчетное число раз. Но если молекулы НАД+ уже загружены водородом (то есть перешли в состояние НАДH), то использовать их для новых актов гликолиза невозможно. Чтобы продолжить переработку поступающей в клетку глюкозы, нужно сначала окислить НАДH до НАД+, вернув кофактор в рабочее состояние. На ученом языке это называют регенерацией НАД+. Вот именно для этого реакция образования лактата и нужна. Сам лактат является тут только побочным продуктом. А гликолиз вместе с реакцией образования лактата складывается в процесс, который называется молочнокислым брожением.

Человек, конечно, не способен полностью перейти на брожение, но тем не менее наши клетки могут на него временно переключаться в случаях, когда дыхательные ферменты не успевают до конца окислять глюкозу – например, при очень сильных мышечных нагрузках. Это та самая ситуация, когда молочная кислота накапливается в мышцах. После прекращения нагрузки накопившуюся молочную кислоту приходится все‑таки метаболизировать: с кровью она поступает в печень и там вновь превращается в пируват, который уже можно использовать в кислородном дыхании. Там в митохондриях именно кислород забирает у восстановленного НАДH атомы водорода, которыми тот нагружен.

Вот зачем, собственно, и нужен кислород при дыхании: чтобы послужить окислителем, отбирающим электроны у НАДH.