[albert52]

Как я уже упоминал, стволовые клетки пищевода, будучи частично комиттированными, под воздействием кислоты и компонентов желчи могут дифференцироваться не в плоский, а в более устойчивый цилиндрический эпителий. Промежуточной стадией, вероятно, является формирование полиморфного эпителия, имеющего ультраструктурные и цитохимические черты как плоского, так и цилиндрического эпителия.

В ассоциированном с Барреттом онкогенезе окислительное фосфорилирование (ОФ) и гликолиз перепрограммируются на ранней стадии последовательности заболевания, причем ОФ положительно связано с экспрессией р53, а гликолиз отрицательно. р53 подавляет активность ключевых компонентов гликолиза, шунтируя промежуточные продукты высокой энергии в пентозофосфатный путь. Кстати супрессор опухолей р53 играет ключевую роль в защите от рака (эволюционно он сформировался как своего рода "намордник" для генов инфраструктуры). В физиологических условиях вновь синтезированный р53 быстро подвергается убиквитинированию и деградации, что приводит к «бесполезному циклу» и очень низкому «устойчивому» уровню белка.

ТлКМ (толстокишечная метаплазия) является фоном для развития ИН и характеризуется экспрессией мутантного р53 (окислительно-индуцированное повреждение и мутации в гене р53, аннулирующие роль р53 как контрольной точки пролиферации и апоптоза), что делает ее прогностически менее благоприятной. Мутация TP53 важна для самых ранних диспластических клонов.

Также на стадии ИН член семейства NF-κB RelA (или p65) транспортируется в митохондрии и рекрутируется в митохондриальный геном, где он может подавлять экспрессию митохондриальных генов, снижать потр***ение кислорода и клеточные уровни АТФ, тем самым способствуя переключению на гликолиз.

Переход от ИН к аденокарциноме (АК) в ПБ сопровождается усилением пролиферации и относительным снижением апоптоза. Такие изменения в балансе между пролиферацией и апоптозом приводят к накоплению мутаций в опухолевых клетках и к прогрессии опухоли (см. выше).

Потеря способности аккумулировать клаудины (белки адгезии) в области плотных контактов (ПК) в аденокарциноме на фоне ПБ приводит к исчезновению плотных контактов и способствует прогрессии опухоли (пролиферации, инвазии и метастазированию. Синтез данного белка в цитоплазме происходит, но из-за дисфункции цитоскелета нарушается его транспортировка в зону ПК.

Повышенная экспрессия HIF1α и HIF2α была продемонстрирована во всей последовательности метаплазия-дисплазия-аденокарцинома. Барретт-ассоциированное воспаление с помощью канонических провоспалительных медиаторов, таких как интерлейкин-6 (IL6), IL1β и сигнальный преобразователь и активатор транскрипции 3 (STAT3), дополнительно усугу***ет воспаление и способствует AК. Также фактор транскрипции (TF) NF-κB (ядерный фактор "каппа-би") является ключевым медиатором воспаления и способствует выработке IL1β и TNF, причем TNF (Tumor necrosis factor) стимулирует гликолиз.

Вообще, в процесс канцерогенеза ПБ вовлекаются множество генов супрессоров опухолевого роста (р53, р16, FHIT, Rb, АРС), регуляторов клеточного цикла (Cyclin D1, MDM2), факторов роста (EGF-R, TGF-A, с-егЬВ2) и молекул клеточной адгезии (E-cadherin, P-cadherin, a-catenin, p-catenin), а также протеаз (UPA). Все это отражает сложность и противоречивость как канцерогенеза вообще, так и при ПБ в частности.

Геномная нестабильность, по-видимому, является фундаментальным свойством неопластической прогрессии, которая развивается до появления рака. Хромосомная нестабильность является наиболее распространенным доказанным источником нестабильности генома при раке человека, и ее лучше всего оценить при раке толстой кишки, где она составляет около 75-85% генетической нестабильности, приводящей к раку, по сравнению с нестабильностью микросателлитов, которая включает в себя оставшиеся 15-25%.
В настоящее время имеется большое количество данных, свидетельствующих о том, что большинство аденокарцином пищевода возникает в связи с процессом получения или потери целых хромосом или больших частей хромосом. Недавнее исследование аденокарцином пищевода показало в среднем 97 изменений числа копий (в диапазоне 23-208) на рак, размер которых варьировался от небольших гомозиготных делеций до больших областей хромосом.

Пятилетняя кумулятивная заболеваемость аденокарциномой пищевода составила 79,1% у людей с 9р LOH (потерей гетерозиготности), 17р LOH и аномалией содержания ДНК (тетраплоидия и анеуплоидия) в начале исследования, тогда как у тех, у кого этого не было, был нулевой процент кумулятивной заболеваемости почти восемь лет после базовой эндоскопии. А на долю микросателлитнрй нестабильности приходится примерно 5% аденокарциномы пищевода. Можно сделать вывод. что мутация и метилирование CDKN2A (гена ингибитора циклинзависимой киназы 2A), 9p LOH и 17p LOH, мутации TP53 были драйверами для клональной экспансии предопухолевых клеток. Напротив, все микросателлитные сдвиги и другие события LOH вели себя как нейтральные мутации.

Ведущим кандидатом на химиопрофилактику аденокарциномы пищевода в настоящее время является аспирин; использование аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) было связано со значительно сниженным риском перехода пищевода Барретта в аденокарциному. Отмечено также значительное уменьшение общей площади пищевода Барретта среди тех, кто принимал целекоксиб (антагонист СОХ-2 и простагландинов).

Добавлено через 1 час 7 минут
Все вышеизложенное по пищеводу Барретта подтверждает мою двухстадийную концепцию канцерогенеза. Дисплазии на фоне КМ соответствуют первой стадии, когда часть генов перестраивает свою деятельность с целью на фоне хронического воспалительного стресса минимизировать функции клетки. Другая, преобладающая часть генов с помощью мощных защитных систем позволяет, так сказать, сохранять клетке лицо.

Когда начинаются мутации этой части генома, особенно среди генов - супрессоров, то в защитных рядах возникают пробоины и клетка начинает деградировать. Среди первой части генома, я называю их генами инфраструктуры, тоже могут возникать мутации, но тогда клетка обычно быстро погибает. Чем сильнее выражены мутации, тем агрессивнее поведение уже раковой клетки, вплоть до стадии лангольеров (см. выше).

Я не придерживаюсь взгляда, что раковые клетки развиваются непосредственно из стволовых клеток. Уже по поводу ПБ я указывал, что зрелый эпителий возникает из частично комиттированных клеток, то есть уже не совсем стволовых. В стрессовых ситуациях, обычно предшествующих дисплазии или, как сейчас правильнее говорить, интраэпителиальной неоплазии(ИП), перед этими клетками стоит та же дилемма, как перед товарищем Суховым, помереть сразу или помучиться. Если клетка выбирает "помучиться", то она должна как-то дифференцироваться. Что она и как - то делает, хотя на высоких стадиях ИП морфологически она уже почти ничем не отличается от раковой. Только молекулярные онкомаркеры позволяют их кое-как различить.

По поводу терминологии. В специальной литературе употребительны термины гены домашнего хозяйства и гены роскоши. Гены домашнего хозяйства кодируют белки-ферменты, которые принимают участие в жизненно важных для клетки метаболических процессах. К ним относятся обеспечение процессов: репликации (удвоения) ДНК, транскрипции, трансляции, а также анаболизма и катаболизма (гликолиз, цикл Кребса, глюконеогенез, расщепление белков, жиров и углеводов, биосинтез аминокислот и нуклеотидов и т. д.). Это понятие шире понятия генов мнфраструктуры, так как гены домашнего хозяйства неспецифичны и могут работать как под руководством генов инфрастуктуры, так и генов надстройки (роскоши).

Что же касается генов роскоши, то мне чудится в этом названии какой-то идеологический подтекст. Так можно оправдать даже канцерогенез, когда гены инфраструктуры, в трудных условиях борющиеся за выживание клетки, могут испывать нечто вроде классовой ненависти к генам, расточительно с их точки зрения тратящих драгоценные ресурсы. Мое название "гены надстройки" более нейтрально и филогенетически правильнее, а то классовая борьба, как показывают история и онкология, к ничему хорошому не приводит.