[albert52]

Продолжим.

FA обеспечивают еще один путь топлива для CSC. Экспрессия транслоказы FA (также известная как CD36), которая способствует захвату липидов, коррелирует с плохим прогнозом при различных формах рака, а CD36 считается маркером стволовых клеток в опухолях груди, головного мозга и жировой ткани.

Наряду с метаболизмом жирных кислот, метаболизм холестерина также является признаком рака. В частности, увеличение уровней SREBP2, фактора транскрипции, ответственного за биосинтез и гомеостаз холестерина, коррелирует с увеличением основной массы опухолевых стволовых клеток. Глутамин в раковых стволовых клетках используется в качестве основного источника азота, поскольку он представляет собой хороший донор восстановленного азота для создания пуриновых и пиримидиновых оснований, а также белков.

Кетоновые тела используются в качестве субстрата для производства энергии в раковых стволовых клетках, поскольку они превращаются в ацетил-КоА, который входит в цикл TCA, обеспечивая углерод для производства энергии. Было обнаружено, что новый класс соединений, названных «митокетосцины», нарушает это преобразование, что приводит к ингибированию пролиферации стволовых клеток рака груди.

Выявлена связь между низкими уровнями внутриклеточных АФК и стволовостью рака. Глутатион (GSH) - это антиоксидантный пептид, который широко представлен в митохондриях эукариотических клеток. GSH участвует в поддержании окислительно-восстановительного баланса посредством детоксикации АФК и в защите фосфолипидов в митохондриальной мембране. Высокие уровни внутриклеточного GSH могут быть обусловлены высокой активностью переносчика плазматической мембраны xCT, субъединицы переносчика цистин-глутаматного обмена, который участвует в захвате цистеина, необходимого для синтеза GSH. Интересно, что высокие уровни глутатиона обнаружены в эмбриональных и мезенхимальных стволовых клетках, где они отвечают за поддержание стволовости. Точно так же высокие уровни GSH вместе с GSH-связанными ферментами обнаруживаются в ОСК желудка, печени и рака груди. ОСК поджелудочной железы демонстрируют высокий уровень содержания GSH и активацию нескольких генов, участвующих в передаче сигналов GSH.

Продукция АФК индуцирует активацию киназы ASK1 (Apoptosis signal-regulating kinase 1), которая через активацию MAPK3 / 4/6 приводит к фосфорилированию и активации p38. Фосфорилированный p38 отвечает за активацию апоптоза и остановку роста, таким образом, играя отрицательную роль в онкогенезе. В GCSC взаимодействие CD44v с xCT приводит к увеличению внутриклеточного GSH, что приводит к подавлению ROS-p38 MAPK и усилению развития опухоли. Затем специфическая терапия, направленная на путь CD44v-xCT, может нарушить способность GCSC защищаться от окислительного стресса, повышая чувствительность к доступным методам лечения рака. Действительно, ингибирование транспортера xCT сульфасалазином повышает чувствительность стволовых клеток рака желудка к химиопрепаратам, что положительно влияет на клиническую эффективность химиотерапии.

Сверхэкспрессия некоторых miRNA (oncomiR) из-за геномной амплификации их кодирующей области отрицательно регулирует уровни генов-супрессоров опухолей. Напротив, делеции или мутации потери функции в кодирующих областях miRNA, которые регулируют протоонкогены, приводят к снижению контроля над ростом и дифференцировкой клеток, раскрывая их канцерогенный потенциал. Так, HK-2, первый фермент, ограничивающий скорость гликолиза, может модулироваться miR-181b, которая имеет сайт связывания в 3'-нетранслируемой области транскрипта HK-2 и подавляется в тканях рака желудка.

Также выявлено подавление уровня экспрессии miR-422a, которое обратно коррелирует с размером опухоли и глубиной инфильтрации. miR-422a связана с метаболизмом, поскольку она подавляет активность PDK2, восстанавливая превращение пирувата в Acetyl-CoA через фермент PDH. Также в GC были обнаружены неканонические miRNA, которые независимы от Drosha, фермента, ответственного за процессинг miRNA. В частности, было обнаружено, что miR-6778-5p поддерживает стволовые свойства GCSC путем блокирова -ния оси YWHAE / c-MYC, ответственной за сниженную экспрессию SHMT1, цитозольного изофермента, участвующего в метаболизме одноуглеродного фолат пути.

В GC lnc-MSCC1-AS1 способствует устойчивости к химиотерапии за счет перепрограммирования метаболизма липидов. Эту роль приписывают антагонизму с miR-145-5p, которая способствует апоптозу опухолевых клеток за счет увеличения уровней ROS и токсичности, связанной с лекарством.

Опухолевые клетки обладают способностью ретродифференцироваться в незрелые состояния под влиянием своего микроокружения. Важно отметить, что это фенотипическое преобразование происходит параллельно с метаболической перестройкой, и согласно теории метаболизма, метаболическое перепрограммирование представляет собой первый шаг эпителиально-мезенхимального перехода (EMT) и приобретения черт стволовости. Помимо провоспалительных цитокинов, которые, как известно, инициируют процесс ретродифференцировки, высвобождение катехоламинов в микроокружении опухоли может модулировать как ЕМТ, так и метаболические изменения в раковых клетках за счет активации факторов транскрипции ЕМТ (ZEB1, Snail или Slug (SNAI2)).

В отличие от нормальных клеток, опухолевые клетки обычно подвергаются неполной ЭМП, которая наделяет клетки способностью избегать апоптоза, аноикиса и старения и избегать иммунного надзора (см. выше). Они могут переходить из состояния покоя в состояние пролиферации и / или совершать дифференцировку, при этом производные дифференцированные клетки способны ретродифференцироваться к состоянию CSC. Так, воспалительная среда, содержащая трансформирующий фактор роста TGF-β1, интерлейкин IL-6 и фактор некроза опухоли TNF-α, запускает EMT и направляет дифференцированные опухолевые гепатоциты в программу ретродифференцировки по отношению к клеткам, несущим CSC фенотип. Также при раке груди IL-6, секретируемый опухолевыми клетками, участвует в инициации EMT, что приводит к обогащению субпопуляции CSC-подобных CD44 + клеток с мезенхимальным фенотипом и инвазивными свойствами.

Перепрограммирование от гликолиза к окислительному фосфорилированию (OXPHOS) происходит во время дифференцировки эмбриональных стволовых клеток, в то время как обратный сдвиг от OXHPOS к гликолизу происходит во время генетического репрограммирования соматических клеток в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки. (ИПС). Принятие гликолитического метаболизма может быть вызвано ограничениями микросреды, такими как гипоксическая среда, или вызвано дисфункцией митохондрий. К сожалению, высокая пластичность опухолевых клеток позволяет им перемещаться по осям метаболизма / дифференцировки, чтобы адаптироваться к окружающей среде. Это свойство способствует устойчивости к химиотерапии и рецидиву рака.