[albert52]

Продолжим.

На основе комплексного анализа молекулярной информации команда TCGA предложила систему классификации, в которой GC разделен на четыре подтипа: EBV (вирус Эпштейна–Барр)-положительный, микросателлитно-нестабильный, геномно стабильный и хромосомная нестабильность (CIN).
Азиатская группа по исследованию рака (ACRG) в свою очередь описала четыре молекулярных подтипа с различными прогностическими эффектами:
(1) опухоли с высоким MSI, морфологией кишечника и наилучшим прогнозом;
(2) MSS / EMT GC с диффузной морфологией и худшим прогнозом;
(3 и 4) аденокарциномы MSS без сигнатуры EMT, либо TP53-активные (MSS / TP53 +), либо неактивные (MSS / TP53-), и с промежуточным прогнозом. Подтип MSS / TP53- (который примерно соответствует подтипу пролиферации и CIN) встречается часто (36-50% GC) и содержит геномные амплификации TKR (Tyrosine Kinase Receptor), которые представляют собой трансмембранные белки, обладающие сайтами связывания в своих внеклеточных доменах для полипептидных гормонов и факторов роста (лигандов)) и / или RAS, которые используются или являются потенциальными терапевтическими мишенями.

Нарушения эпигенетической регуляции могут способствовать злокачественной трансформации клеток желудка. Инактивация транскрипции метилированием цитозина на промоторных CpG-островках генов репарации несоответствия ДНК (MMR) или генах-супрессорах опухолей является важным механизмом, способствующим развитию нескольких видов рака у человека. Например, гиперметилирование промоторной области hMLH ( гена репарации ошибочного спаривания гомолога ДНК) нарушает регуляцию механизмов репарации ДНК, что приводит к фенотипу микросателлитной нестабильности (MSI), что можно наблюдать, сравнивая микросателлитные локусы в опухолевой и нормальной ДНК.

Нестабильность генома - ключевой клеточный процесс, при котором клетки приобретают мутации с повышенной скоростью, что способствует накоплению мутаций, что в конечном итоге приводит к онкогенезу. Нестабильность генома может быть вызвана мутациями в генах, обеспечивающих уход за ДНК, которые участвуют в обнаружении и восстановлении повреждений ДНК. Например, TP53 и BRCA2 - два ключевых гена-драйвера, которые часто мутируют в GC: TP53 представляет собой ген- супрессор опухоли, кодирующий фактор транскрипции p53, который регулирует гены остановки роста. Мутации в p53 отменяют обнаружение клетками повреждения ДНК, что приводит к аберрантному росту клеток. Точно так же BRCA2 участвует в репарации двухцепочечных разрывов ДНК.

Два фенотипа для геномной нестабильности являются общепринятыми при GC : фенотип, ассоциированный с микросателлитной нестабильностью (МSI), и фенотип, связанный с хромосомной нестабильностью (CIN). Эти фенотипы не являются независимыми и в некоторых случаях могут накладываться друг на друга.

Анеуплоидия ДНК наблюдалась уже во внутрислизистых GC диаметром менее 5 мм, а также в ранних GC. Сходным образом, изменения числа копий были обнаружены в предшественниках GC, a MSI был идентифицирован при кишечной метаплазии, аденоме желудка и ранней GC. Изменения числа соматических копий (SCNA) включают структурные вариации в ДНК, которые возникают из-за изменений числа копий ДНК; SCNA могут включать фокальные области генома или широкие хромосомные области ДНК. В GC специфические SCNA связаны с гистологическим типом. Увеличение числа копий на 8q, 17q и 20q связано с кишечным GC, тогда как прирост на 12q и 13q связано с диффузным GC; так, увеличение 1q, и потеря 18q связаны с плохим прогнозом.

GC демонстрируют частые амплификации в генах сигнального пути RTK / RAS / MAPK , и амплификации генов ERBB2 , EGFR , MET , FGFR2 и KRAS используются для классификации GC на пять подгрупп, что позволяет индивидуализировать лечение каждой подгруппы различными препаратами. Например, на ERBB2 , EGFR , MET и FGFR2 могут быть нацелены лекарства трастузумаб, нимотузумаб, онартузумаб и AZD4547 соответственно. По сути, 37% популяции GC потенциально можно лечить препаратами, нацеленными на этот путь.

Гены PD-L1 и PD-L2 (ингибиторы иммунных контрольных точек), часто амплифицируются в подгруппе EBV-положительных форм рака. Также сообщается о ко-амплификации генов, связанных с клеточным циклом, с другими онкогенами. Например, CCNE1 (Cyclin E1) часто коамплифицируется с HER2 и пациенты с GC с коамплификацией CCNE1 / HER2 обычно развивали устойчивость к лапатинибу, низкомолекулярному ингибитору HER2.

KLF5 , GATA4 и GATA6 существуют в одном комплексе и действуют совместно как онкогены «выживания клонов», способствуя пролиферации клеток; 30% пациентов с ГК показали их амплификацию. При этом KLF5 физически взаимодействует с факторами GATA, поддерживая кооперативную регуляцию KLF5 / GATA4 / GATA6 на совместно оккупированных генах; истощение и сверхэкспрессия этих факторов, по отдельности или в комбинации, уменьшали и способствовали пролиферации рака, соответственно. Отметим, что Krüppel-подобные факторы (Klf) 4 и 5 являются двумя близкородственными членами семейства Klf, которые, как известно, играют ключевую роль в регуляции клеточного цикла, репрограммировании соматических клеток и плюрипотентности.

HNF4α (Hepatocyte Nuclear Factor 4 alpha) совместно регулируется этими тремя факторами транскрипции, и на него может действовать антидиабетический препарат метформин. HNF4α может негативно регулировать «метаболический переключатель», характерный для общего злокачественного фенотипа. Этот метаболический переключатель делает упор на производство промежуточных продуктов для роста и деления клеток, и он регулируется как онкогенами, так и генами-супрессорами опухолей в ряде ключевых путей образования рака.

Путь AMPKα-HNF4α-WNT5A активируется в тканях ранней стадии GC. HNF4α подавляется сигнальной передачей AMPKα и агонистом AMPK метформином; блокада активности HNF4α приводит к подавлению регуляции циклина, остановке клеточного цикла и ингибированию роста опухоли. HNF4α регулирует передачу сигналов WNT через свой целевой ген WNT5A, потенциальный прогностический маркер опухолей желудка диффузного типа.

Потеря гетерозиготности (LOH) или делеция генома - еще один маркер CIN, который часто наблюдается при GC. Геномные делеции могут вызывать потерю генов-супрессоров опухолей, и степень потери генома может иметь прогностическое значение. Например, исследования LOH классифицировали GC на два подтипа: LOH высокого уровня (LOH-H) коррелирует с GC кишечного или смешанного типа, тогда как низкий уровень LOH (LOH-L) коррелирует с GC диффузного типа. Изменение с LOH-L на LOH-H указывает на увеличение CIN во время развития GC на более поздней стадии.

Транслокации, амплификации и перестройка хромосом также могут приводить к образованию химерных генов или генов слияния. Выявлен ген слияния CD44 - SLC1A2 , который возникает из-за хромосомной точки разрыва в SLC1A2, возникающей в результате геномной инверсии. Этот химерный белок может способствовать развитию GC за счет изменения метаболических путей. Также сеть TCGA сообщила об открытии слитого гена CLDN18-ARHGAP26 , возникающего в результате межхромосомной транслокации и в основном встречающегося в геном-стабильных / диффузных GC. Экспрессия CLDN18-ARHGAP26 в эпителиальных клетках желудка приводит к эпителиально-мезенхимальному переходу (EMT).