Показать сообщение отдельно
Старый 20.09.2021, 02:03   #107
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 244
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Продолжим.

Несвязанные белки (UCPs) представляют собой митохондриальные белки-переносчики анионов, локализованные во внутренней мембране митохондрий. В настоящее время у млекопитающих идентифицировано пять членов семейства UCP. Среди них UCP2 широко распространен по всему организму, что предполагает различные и широкие функции этого митохондриального разобщающего белка. В основном, антиоксидантная роль UCP2 обусловлена ​​его способностью снижать митохондриальный потенциал и рассеивать протонный градиент. Это предотвращает чрезмерное увеличение протонодвижущей силы, тем самым уменьшая количество активных форм кислорода (АФК), особенно супероксид-ионов, образующихся в результате утечки электронов из транспортной цепи митохондрий.

UCP2 - это чувствительный к окислительно-восстановительному потенциалу белок, функционирующий как митохондриальный окислительно-восстановительный датчик. В результате окисления UCP2 активируется, становясь важным компонентом механизмов антиоксидантной обратной связи, обычно участвующих в цито-защитных событиях, контролирующих выработку митохондриальных ROS и регулирующих окислительно-восстановительные цитозольные сигнальные пути.

Антиоксидантную функцию UCP2 можно рассматривать как перекресток между эффектом Варбурга и регуляцией аутофагии в раковых клетках.Вообще, эффект Варбурга можно рассматривать как метаболическую адаптацию раковых клеток, несущих митохондрии с дефицитом антиоксидантов. В межмембранном пространстве митохондриального матрикса канал, образованный этими белками, может также способствовать оттоку из митохондрий в сторону цитозоля пирувата и промежуточных продуктов цикла Кребса, тем самым ограничивая митохондриальное окисление глюкозы и поддерживая эффект Варбурга (см. выше).

UCP2 опосредует цитозольную стабилизацию гликолитического фермента глицеральдегида-3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH). ROS, продуцируемые ингибированием UCP2, способны стимулировать окисление этого гликолитического фермента, определяя его конформационные изменения, которые способствуют его транслокации в ядро, где он может впоследствии активировать экспрессию GAPDH-регулируемых генов, таких как решающий аутофагический ген Atg12. Также сверхэкспрессия UCP2 активирует фосфофруктокиназу 2 / фруктозо-2,6-бисфосфатазу 2 (PFKFB2), тем самым усиливая гликолиз (см. выше). Напротив, siRNA-опосредованное ингибирование PFKFB2 вызывает заметное снижение гликолиза, пролиферации и трансформации клеток в сверхэкспрессируемых UCP2 клетках.

Опухолевые стволовые клетки (ОСК)

Раковые клетки имеют много общего с эмбриональными стволовыми клетками (ЭСК). Например, агрессивный рак и ESC имеют общую сигнатуру экспрессии генов, которая включает сотни генов. Поскольку гены ESC не присутствуют в большинстве тканей взрослого человека, они могут быть идеальными кандидатами-мишенями для диагностики и лечения рака. Так, SALL4, член семейства spalt-подобных (SALL) генов (от SALL1 до SALL4) играет важную роль в поддержании плюрипотентных и самообновляющихся свойств эмбриональных стволовых клеток (ESC). После рождения экспрессия SALL4 подавляется и отсутствует в большинстве тканей взрослого человека. Однако SALL4 повторно экспрессируется при различных формах рака. Так, в солидных опухолях SALL4 был впервые изучен в опухолях зародышевых клеток, например, опухолей семенных клеток яичка и злокачественных зародышевых опухолей яичников.

SALL4-положительные клетки HCC имеют паттерн экспрессии генов, подобный паттерну экспрессии фетальных печеночных клеток-предшественников. Эти ГЦК имеют тенденцию быть более агрессивными и связаны с плохим прогнозом. PTEN был идентифицирован как ключевой нижестоящий целевой ген для SALL4, который напрямую взаимодействует с репрессорным комплексом NuRD и рекрутирует его в промоторную область PTEN. Что касается гликолиза, то нокдаун SALL4 приводит к ингибированию поглощения глюкозы и активности HK-2.

Согласно теории ОСК, основная масса опухоли состоит из множества гетерогенных дифференцированных раковых клеток, подпитываемых редкой популяцией ОСК (от 1% до 10%), характеризующихся способностью к самообновлению и дифференцировке. Основная регуляторная сеть для поддержания и самообновления эмбриональных стволовых клеток OCT4, SOX2, KLF4, NANOG и SALL4 аномально экспрессируются в образцах опухолей человека, что свидетельствует о наличии раковых стволовых клеток. Фактор транскрипции Zscan4 также связан с фенотипом стволовых клеток в плоскоклеточной карциноме головы и шеи человека (HNSCC); его сверхэкспрессия связана с повышенным гиперацетилированием гистона 3 на промоторах NANOG и OCT4.

Способность к развитию множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) у ОСК связана с активизацией транспортеров аденозинтрифосфат-связывающей кассеты (ABC), которые представляют собой насосы оттока, экспрессирующиеся на высоком уровне на мембране клеток-предшественников, и отвечают за защиту популяции стволовых клеток от токсичных молекул. Кроме того, после медикаментозного лечения другие молекулярные пути могут действовать в поддержании выживания РСК. Так, аутокринная передача сигналов VEGF / VEGFR-1 (Flt) активируется в субпопуляции высоко онкогенных клеток в ответ на лечение цисплатином (CDDP) и характеризуется экспрессией генов плюрипо -тентности OCT4, NANOG и BMI1.

WNT регулирует киназу пируватдегидрогеназы, PDK1, путем фосфорилирования и инактивации ферментного комплекса пируватдегидрогеназы (PDH), ответственного за превращение пирувата в ацетил-КоА. Уменьшение входа ацетил-КоА в ТСА и окисли -тельного фосфорилирования приводит к снижению митохондриального дыхания и, следовательно, к снижению уровней АФК. Передача сигналов Notch1 также играет роль в регуляции метаболизма в ОСК. В частности, при связывании с лигандом Jagged1 Notch1 активирует нижестоящий каскад, который посредством взаимодействия с PTEN-индуцированной киназой 1 (PINK1) приводит к активации mTORC2 / AKT, что в свою очередь, фосфорилирует SOX2 и OCT4 и, следовательно, положительно способствует поддержанию стволовости. mTORC2 также участвует в репрессии FoxO3, фактора транскрипции, который отвечает за ингибирование гликолитического пути.

Стволовые клетки рака желудка (GCSC) демонстрируют отчетливую экспрессию нескольких поверхностных маркеров. К ним относятся: CD44 (кластер дифференцировки 44), EpCAM (молекула адгезии эпителиальных клеток), LGR5 (богатый лейцином, содержащий повторы, рецептор 5, связанный с G-белком), ALDH1 (альдегиддегидрогеназа 1), CD133 и SOX2. Степень выраженности этих маркеров связана с инвазией сосудов и лимфатических узлов, размером опухоли и ответом на химиотерапевтические препараты.

Экзогенная абсорбция или эндогенный синтез липидов играет важную роль в поддержке самообновления ОСК во время процесса туморогенеза. Так, ингибирование АТФ-цитратлиазы, фермента, ответственного за превращение цитозольного цитрата в ацетил-КоА, приводит к подавлению транскрипционного фактора Snail, ключевого регулятора фенотипа стволовости раковых стволовых клеток. FASN, ключевой липогенный фермент, который превращает ацетил-КоА и малонил-КоА в пальмитат, резко активируется при многих раковых заболеваниях. Ингибирование активности FASN церуленином вызывает регресс в образовании опухолевых сфер со снижением экспрессии маркеров стволовости, таких как нестин и CD133, и увеличением экспрессии маркеров дифференцировки.
Вообще, ОСК поддерживают свою стволовость, синтезируя большее количество мононенасыщенных липидов (МНЖК). Этот процесс опосредуется специфическими ферментами, такими как стеароил-КоА-десатураза-1 (SCD1), которая при раке желудка активируется, что приводит к плохому прогнозу.

Nanog, маркер стволовых клеток, перепрограммирует метаболизм опухолевых стволовых клеток (TIC), подавляя экспрессию генов OXPHOS и активируя окисление жирных кислот (FAO). Подавление СРТ1, фермента, ограничивающего скорость FAO, снижает устойчивость к 5-ФУ и оксалиплатину.

Последний раз редактировалось albert52; 20.09.2021 в 02:06..
albert52 вне форума   Ответить с цитированием