[albert52]

Вставка.

Метаплазия желудка

Метаплазия - это замена одного дифференцированного типа клеток другим зрелым дифференцированным типом клеток, который обычно не присутствует в конкретной ткани. Метаплазию можно в широком смысле классифицировать как плоскоклеточную метаплазию, кишечную и ацинарно-протоковую метаплазию (ADM). Важно отличать метаплазию от трансдифференцировки, когда один дифференцированный тип клеток превращается в совершенно другой тип клеток, присутствующий в ткани.

Эпителий желудка организован в виде серии примерно воронкообразных инвагинаций из просвета желудка, известных как желудочные единицы. В железистой части желудка (известной у большинства видов как корпус или тело) каждая желудочная единица наиболее широка там, где она прилегает к собственно просвету желудка. Эта широкая ямка выстлана простым столбчатым эпителием, секретирующим слизь. Ниже зоны ямки желудочная единица сужается до одной или нескольких железистых ветвей. У млекопитающих пролиферативная активность и предполагаемая стволовая клетка расположены там, где ямка сужается к каждой железе в небольшой области, известной как перешеек.

Главные клетки занимают большую часть основания желудочной железы, верхние организованы как простые кубовидно-столбчатые клетки, нижние выстраиваются в ацинарную конфигурацию у самого основания. Париетальные клетки могут встречаться по всей желудочной ветви, но подавляющее большинство локализуется в шейке железы, между перешейком и основанием.

Главная клетка представляет собой крупную клетку с разветвленной сетью пластинчатого шероховатого эндоплазматического ретикулума (рЭР), сосредоточенного вокруг базально ориентированного ядра, и многочисленными крупными апикальными экзокринными секреторными гранулами, заполненными пищеварительными ферментами.

Мастер-ген MIST1 необходим для базальной локализации ядра и поддержания существенной апикальной цитоплазмы, заполненной обильными большими везикулами. В целом клеточная структура главных клеток, по-видимому, полностью зависит от последовательности от XBP1 до MIST1, где XBP1 непосредственно индуцирует разветвленную сеть rER (для трансляции всех пищеварительных ферментов), а MIST1, в свою очередь, регулирует развитие везикул, содержащих пищеварительные ферменты и секреторные ферменты, т.е. оборудование для их хранения и выпуска в установленном порядке.
Вообще, основной функцией MIST1 является секреция большого количества белка. Во время метаплазии в желудке, слюнных железах и поджелудочной железе Mist1 является одним из первых генов, экспрессия которых уменьшаются по мере снижения активности секреторных клеток в процессе метаплазии, и принудительная экспрессия или потеря MIST1 препятствует соответственно индукции и восстановлению от метаплазии.

Идентичность кишечной метаплазии может поддерживаться пионерным фактором транскрипции эпителия тонкой кишки CDX2, который сверхэкспрессируется как в пищеводе Барретта, так и при желудочно-кишечной метаплазии. CDX2 контролирует доступ к хроматину для взаимодействия с другими факторами транскрипции, чтобы модулировать пролиферацию и дифференцировку клеток.

По мере старения главных клеток (>60 дней) они теряют свою способность к трансдифференцировке после индукции острой оксинтической атрофии. Следовательно, «молодые» главные клетки (возникшие недавно из истмальной стволовой клетки) могут быть более пластичными. Также высвобождение IL13, вероятно, из клеток ILC2, приводит к проверке уровня клеточной пластичности.

Фенотипическая архитектура железы требует сборки клонов с различным временем жизни, мигрирующих либо в направлении просвета, либо в направлении основания. Так, поверхностные клетки мигрируют к просвету и имеют короткую продолжительность жизни от 4 до 7 дней. Поэтому патологические состояния, вызывающие гиперплазию фовеолярных клеток, такие как болезнь Менетрие, можно быстро обратить вспять после того, как стремление к фовеолярной гиперплазии уменьшится с помощью лечения с использованием антител против рецептора EGF. Напротив, линии отделов дна желез относительно долгоживущие, а именно 50–150 дней.

Считается, что метаплазия в желудке вызывается потерей париетальных клеток, секретирующих кислоту (оксинтическая атрофия), а также ряд критических факторов роста, включая амфирегулин, TGF-альфа, HB-EGF и SНН. В частности, париетальные клетки являются основным источником лигандов рецептора EGF, TGFα. Потеря секреции амфирегулина париетальными клетками может быть важным триггером для индукции слизистыми клетками железы в условиях острой оксинтической атрофии SPEM (спазмолитический полипептид); кстати, повышенный уровень гастрина не был связан с выработкой SPEM.

В целом при метаплазии отмечено быстрое образование SPEM в основании железы, при этом увеличение числа клеток SPEM тесно связано с уменьшением числа главных клеток. Также идентифицированы гибридные клетки, демонстрирующие черты как главных клеток, так и клеток SPEM, что соответствует переходным формам.
Процесс трансдифференцировки главных клеток характеризуется упорядоченным процессом снижения активности аппарата секреции зимогена и повышения секреции слизистых гранул. Процесс перепрограммирования главных клеток требует влияния воспалительных цитокинов и требует как аутофагии гранул зимогена, так и изменений в транскрипции генов. Впрочем только небольшое подмножество зрелых главных клеток функционирует как «резервные» стволовые клетки и способно дифференцироваться в различные типы клонов желудочных клеток.

Т.о. главные клетки инициируют метапластический процесс путем трансдифференцировки в клетки SPEM, а затем завершают метапластический процесс, вновь вступая в клеточное деление. Небольшая популяция клеток SPEM может даже претерпевать преобразование клеточного типа в поверхностные слизистые клетки.

Клетка происхождения кишечной метаплазии желудка может также находиться в желудочном перешейке. Здесь метапластические клетки являются долгоживущими и не связаны с трансдифференцировкой. Как другой пример MIST1+ стволовые клетки в перешейке железы обнаруживают клональную экспансию в условиях мутации Kras G12D, приводящую к гиперплазии и появлению гиперпластических полипов (не канцерогенных).

Вывод: при значительной потере париетальных клеток главные клетки могут пройти процесс трансдифференцировки зимогенных клеток в слизистые клетки, что приводит к метаплазии. Эта патофизиологическая трансдифференцировка, особенно при наличии воспалительных влияний, может привести к рецидиву пролиферативной способности. Такая метаплазия широко распостранена при Н. pylori-accoцииpoванном атрофическом гастрите и создает предпосылки для последующей дисплазии (но это уже другая тема).