[albert52]

Продолжим.

Опухоли GS демонстрируют повышенную экспрессию молекул в путях, связанных с клеточной адгезией и ангиогенезом, таких как повторяющиеся мутации гена CDH1 (E-кадгерин), члена семейства гомологов Ras A ( RHOA ). Мутации RHOA или перестройка CLDN18-ARHGAP могут повышать инвазивность и нарушать межклеточную сплоченность и способствовать диффузной гистологии, обнаруживаемой в 73% случаев этого подтипа (см. выше).
RHOA принадлежит к семейству Rho, которое функционирует в регуляции актинового цитоскелета, и было показано, что мутации в этом гене придают большую устойчивость к аноикису (разновидность апоптоза) после отслоения от субстрата. Остатки Tyr42, Arg5 и Gly17 являются горячими точками мутации RhoA, обнаруженными в GC.

Гены клеточной адгезии, цитоскелета и клеточной подвижности (например, FAT4, CDH1, CTNNA1 и RHOA ) также мутируют в GC, особенно GC диффузного типа Такие гены функционируют, чтобы регулировать как межклеточные, так и внутриклеточные взаимодействия, и нарушения функции этих генов могут играть ключевую роль в развитии и прогрессии GC. Например, FAT4 является опухолевым супрессором, принадлежащим к семейству кадгеринов. В дополнение к контролю клеточной пролиферации FAT4 также участвует в формировании планарной полярности, которая относится к асимметрии клетки в плоскости эпителия (базальная и апикальная части). Было показано, что мутации FAT4 нарушают прикрепление клеток к матриксу.

При раке желудка гиперактивированы онкогены EGF, Erb-B2, Erb-В3. Все 3 онкогена – эпидермальные факторы роста – полипептиды, функционирующие как сигналы, стимулирующие пролиферацию опухолевых клеток через путь МАР-киназы. Выраженная гиперэкспрессия этих онкогенов, отмечаемая при кишечной форме рака желудка, является индикатором плохого прогноза даже при высокой дифференцировке опухолей. Показано, что антитела к гену Егb-В2 тормозят рост опухолевых клеток.

Мутация супрессорных генов Р53, МСС (мутантный белок колоректального рака, как полагают, отрицательно регулирует развитие клеточного цикла, ингибируя переход в S-фазу), АРС регистрируется у 30-65% больных раком желудка, обычно при кишечной форме. G-17 гастрин – фактор роста, продуцируемый слизистой желудка; как оказалось, он является транскрипционным активатором гепарин связанного эпидермального фактора роста (Heparin binding epidermal growth factor HB-EGF), который усиливает опухолевую пролиферацию.

COX-2 является ключевым ферментом, участвующим в образовании простагландинов из арахидоновой кислоты, а также вовлечен в процесс канцерогенеза. В ткани опухоли простагландины усиливают пролиферативную активность, способствуют ангиогенезу и метастазированию. Показана корреляция между экспрессией COX-2 и VEGF, что говорит об усилении процессов ангиогенеза в этой группе опухолей.
Выявлено двукратное ускорение прогрессирования РЖ при наличии гомозиготного генотипа 1195AA гена COX-2 в сравнении с гетерозиготным генотипом или гомозиготным по G аллелю, а у носителей АА генотипа экспрессия COX-2 выше, чем у носителей GG генотипа: при этом ткани, инфицированные H. pylori могут стимулировать активность COX-2 промотора, особенно в присутствии А аллеля. В целом отмечена экспрессия COX-2 в высоко- и умеренно дифференцированных карциномах интестинального типа, а также в предшествующих раку изменениях, таких как дисплазия эпителия и кишечная метаплазия.

Можно еще упоминать много важных генов, мутировавших или эпигенетически измененных при РЖ, но исследователи с удвлением обнаружили, что в поле канцеризации таких изменений не меньше, а часто и больше. Это связано с тем,что как я уже упоминал, клоны раковых клеток отбирают нужные им мутации, остальные (не все, не забудем о так наз. мутациях-пассажирах), отсеивают.