Показать сообщение отдельно
Старый 22.09.2022, 14:49   #29
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 244
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Вернемся к раковым стволовым клеткам (CSC)

В основе регуляции стволовых клеток кишечника (ISCs) лежит постоянное перекрестное взаимодействие в нише стволовых клеток кишечника между эпителиальными и мезенхимальными клетками. Эти перекрестные связи опосредуются ключевыми сигнальными путями, включая пути Wnt, Hedgehog (HH), Notch, PI3K и BMP. В частности, факторы, активирующие Wnt, которые секретируются компартментом стромальных миофибробластов, включают такие факторы, как фактор роста гепатоцитов (HGF) и остеопонтин, которые, как было продемонстрировано, вызывают фенотип или активность CSC. Кроме того, TGF-β имеет сходные эффекты, но также вызывает мигрирующий и прометастатический фенотип в раковых клетках либо напрямую, либо через ассоциированные с раком стромальные клетки.

Так как передача сигналов Wnt является важным детерминантом стволовости кишечника, был идентифицирован ген-мишень для Wnt, Lgr5 / GPR49, который экспрессируется исключительно в столбчатых клетках основания крипт (CBCs). Lgr5 / GPR49 может также экспрессироваться в компартменте стволовых клеток других эпителиальных тканей, включая волосяной фолликул, молочную железу и эпителий желудка. Lgr5 также известный как рецептор, связанный с G-белком 49 (GPR49), является «сиротским» рецептором, принадлежащим к семейству G-белковых рецепторов (GPCR). Lgr5 модулирует силу канонической передачи сигналов Wnt посредством связывания со своим лигандом R-spondin. Нацеливание на клетки Lgr5 + антител, конъюгированных с различными лекарствами, демонстрирует высокую эффективность в уменьшении размера опухоли и торможении пролиферации клеток рака толстой кишки.

Другие мишени Wnt включают c-myc и cyclin D1 и вместе с передачей сигналов Notch регулируют переключение ISC на транзитные амплификации клеток-предшественников секреторного эпителия крипт. Также наблюдается повышенная экспрессия гена-мишени Wnt сурвивина, который также считается предполагаемым маркером стволовых клеток.
Предполагается, что дифференцированная активация передачи сигналов Wnt регулирует разные функции дозозависимым образом. Так, инициирующие мутации (APC или β-catenin) приводят к слабой активации передачи сигналов Wnt, достаточной для нарушения нормальной регуляции ISC. Дополнительные соматические мутации, например, как показано для KRAS, или триггеры окружающей среды характорны для наиболее распространенных колоректальных аденокарцином человека. При этом динамическое микроокружение опухоли с гипоксией и воспалением может быть ответственным за варианты опухолевых клеток через геномную нестабильность и через эпигенетические изменения, что делает опухоль непредсказуемо разнообразной и трудно поддающейся лечению.

Также в эпителиальных клетках молочной железы человека активаторы EMT, например FoxC2, также могут придавать свойства стволовых клеток эпителиальным клеткам. А Lgr5 необходим для поддержания стволовых клеток рака груди и выявлена положительная корреляция между высокой экспрессией Lgr5 и более короткой выживаемостью пациентов.

Почти все колоректальные аденомы и карциномы человека обнаруживают генетические изменения в одном из компонентов пути Wnt, в основном APC с потерей функции или мутации, активирующие β-catenin (см. выше). При этом мутации APC приводят к переходу от асимметричного к симметричному делению ISCs. Интересно, что популяция клеток с высоким содержанием Wnt ответственна при CRC за метастазирование в отдаленные участки органов, такие как печень. Примером нацеливания на Wnt из (микро) окружающей среды могло бы быть блокирование рецептора MET и предотвращение активации происходящим из миофибробластов HGF.

СBCs расположены между клетками Панета, а позже были предложены как ISCs; сами клетки Панета обеспечивают нишу для ISCs, критически выделяя факторы, которые вносят вклад в состояние ISC, в частности лиганды Wnt. CBCs также экспрессируют Msi-1, который важен для передачи сигналов Notch путем ингибирования экспрессии репрессора Notch Numb. Только от пяти до семи ISC преимущественно участвуют в постоянной фиксации ниши.
Клетки CBC обнаруживают различия в экспрессии функциональных маркеров в зависимости от их расположения в пределах дна крипты и способны к двунаправленному преобразованию, для чего кажутся важными два фактора:
1) внутренняя способность переключать судьбу клетки, например, путем ремоделирования хроматина; при переходе от ISC к дифференцированному клеточному состоянию основные изменения происходят в сайтах доступности хроматина многих генов, специфичных для клеточного типа.
2) получение сигналов ниши для обратимого получения фенотипа и функциональности ISC. Даже терминально дифференцированные клетки Панета и энтероэндокринные клетки на поздних стадиях все еще обладают способностью переключаться обратно в состояние ISC, что указывает на то, что, вероятно, любая эпителиальная клетка кишечника обладает этим потенциалом.

Сорок процентов всех колоректальных карцином человека показывают активированный путь PI3K-Akt, в основном из-за инактивации PTEN. Более того, наследственные мутации PTEN (синдром Каудена) приводят к возникновению гамартоматозных полипов кишечника. Передача сигналов PI3K усиливает самообновление ISC, что может быть объяснено связью между передачей сигналов PI3K и путем Wnt: p-Akt может фосфорилировать β-catenin, главный эффектор канонического пути Wnt. PTEN экспрессируется в градиенте между криптой и просветом с наиболее сильной экспрессией в клетках просвета эпителия и, таким образом, может участвовать в ограничении передачи сигналов Wnt от основания крипты.

Костные морфогенетические белки (BMP) связываются с рецепторами BMP I или II типа (BMPR1 или BMPR2). Это приводит к фосфорилированию SMAD1, 5 или 8, которые затем образуют гетеродимер с SMAD4, перемещаются в ядро ​​и действуют как активаторы транскрипции. В кишечнике BMP4 секретируется межворсинчатыми стромальными клетками, а BMPR1 экспрессируется во всех эпителиальных клетках кишечника, способствуя их дифференциации. Ингибирование передачи сигналов BMP в эпителиальных клетках кишечника с помощью Gremlin активирует передачу сигналов Wnt. Более того, BMP стабилизирует PTEN, тем самым приводя к снижению активности Akt и последующему снижению накопления ядерного β-катенина.

Сразу после того, как клетки покидают богатую Wnt среду, в игру вступают такие сигнальные маршруты, как Notch, BMP и EGFR / MAPK. Активация Notch в клетках-предшественниках опосредуется паракринной передачей сигналов через секрецию лигандов Delta-like 1 (Dll1) и Dll4 и приводит к образованию абсорбирующего клона.
Передача сигналов Notch контролирует решения клеточной судьбы в развитии многих тканей, а регулируемое снижение передачи сигналов Notch в сотрудничестве с активацией специфических факторов bHLH, таких как Atoh1 и NeuroD, индуцирует специфическую дифференцировку в кишечные эпителиальные клоны. Были обнаружены различия клеточного цикла среди популяции стволовых клеток толстой кишки, из которых высокая экспрессия Notch и Lrig1 отмечает популяцию с медленным циклом.
albert52 вне форума   Ответить с цитированием