6. Разрабатываются способы имплантации алло- и ксеногенных островков или бета-клеток в капсулах из материалов с избирательной проницаемостью. Мембраны таких капсул должны защищать островки или бета-клетки от иммунной системы реципиента и пропускать питательные вещества и инсулин.
Б. C-пептид. Ранее считали, что C-пептид является побочным продуктом процессинга инсулина и не играет никакой физиологической роли. Недавно J. Wahren и сотрудники показали, что в/в инфузия C-пептида в физиологических дозах в течение 1—3 ч нормализует скорость клубочковой фильтрации и повышает утилизацию глюкозы в мышцах у больных инсулинозависимым сахарным диабетом. Ежедневные в/м инъекции C-пептида в течение 3—4 мес стабилизируют течение инсулинозависимого сахарного диабета, улучшают функцию почек и вызывают обратное развитие диабетической нейропатии. Механизмы терапевтического эффекта C-пептида пока не выяснены, хотя установлено, что он стимулирует Na+,K+-АТФазу в почечных канальцах. Не исключено, что в ближайшем будущем для лечения инсулинозависимого сахарного диабета будут применять инсулин в сочетании с C-пептидом.
В. Генная и клеточная инженерия
1. Существуют линии инсулинсекретирующих перевиваемых клеток животных. Эти клеточные линии выделены из инсулином или получены путем вирусной трансформации островковых клеток in vitro. Однако секреция инсулина в таких клетках, как правило, не зависит от концентрации глюкозы. Путем переноса генов, контролирующих экспрессию гена инсулина, недавно были созданы перевиваемые клетки грызунов с регулируемой секрецией инсулина. Вероятно, в скором времени будут созданы такие же человеческие клетки. Эти клетки можно будет использовать для трансплантации больным инсулинозависимым сахарным диабетом при условии, что удастся предупредить реакцию отторжения.
2. Пытаются вводить гены, контролирующие экспрессию гена инсулина и внутриклеточный процессинг инсулина, в гепатоциты и другие клетки энто- или эктодермального происхождения. Первые успешные эксперименты были проделаны на мышах NOD. Предполагают, что для лечения инсулинозависимого сахарного диабета у человека могут быть использованы клетки эпидермиса. Возможная схема лечения: выделение клеток базального слоя эпидермиса; культивирование клеток in vitro и введение в них нужных генов; отбор и аутотрансплантация клеток, способных к регулируемой секреции инсулина.
IV. Современные представления об этиологии и патогенезе полигенных форм инсулинонезависимого сахарного диабета
А. Инсулинонезависимый сахарный диабет как компонент синдрома множественных метаболических нарушений. В последнее время инсулинорезистентность рассматривают как общий синдром, включающий целый ряд метаболических нарушений — нарушение толерантности к глюкозе (инсулинонезависимый сахарный диабет), ожирение, артериальную гипертонию, дислипопротеидемию и атеросклероз. Центральную роль в патогенезе всех этих нарушений приписывают гиперинсулинемии, которая является компенсаторным следствием инсулинорезистентности.
1. Ожирение наблюдается у 85% больных инсулинонезависимым сахарным диабетом. Кроме того, ожирение само по себе приводит к инсулинорезистентности.
2. Артериальная гипертония у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом встречается в 1,5 раза чаще, чем среди населения.
3. Главные проявления дислипопротеидемии при инсулинонезависимом сахарном диабете — это повышение уровня триглицеридов из-за избыточной продукции ЛПОНП в печени (под влиянием гиперинсулинемии) и снижение уровня холестерина ЛПВП и активности липопротеидлипазы. Последствия этих нарушений:
а. Повышение уровня атерогенных ЛПОНП и остатков хиломикронов.
б. Снижение уровня низкоатерогенных ЛПНП (с нормальной плавучей плотностью) и повышение уровня высокоатерогенных мелких ЛПНП (см. гл. 35, п. III.Г.2).
в. Снижение уровня богатых белком ЛПВП.
4. Гиперинсулинемия не только приводит к артериальной гипертонии и дислипопротеидемии, но и усиливает атерогенез. Инсулин — это фактор роста, который стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток артериол, участвует в образовании коллагена сосудистой стенки и ускоряет образование атеросклеротических ***шек. Инсулин стимулирует также перенос холестерина в гладкомышечные клетки артериол и образование липидов в этих клетках. Инсулин может ускорять атерогенез, действуя на гладкомышечные клетки через рецепторы ИФР.
Б. Схема патогенеза инсулинонезависимого сахарного диабета (см. рис. 43.1)
1. Инсулинорезистентность обусловлена генетическими факторами и факторами внешней среды, в частности — перееданием. Для поддержания нормального уровня глюкозы в крови в условиях инсулинорезистентности требуется усиленная секреция инсулина. Когда секреторная активность бета-клеток становится недостаточной для преодоления инсулинорезистентности, возникают нарушения обмена глюкозы. Вначале они проявляются как нарушение толерантности к глюкозе, а впоследствии — как инсулинонезависимый сахарный диабет. Развитие артериальной гипертонии, повышение уровня триглицеридов и снижение уровня ЛПВП и ускорение атерогенеза также обусловлено компенсаторной гиперинсулинемией.
2. На ранних стадиях инсулинонезависимого сахарного диабета секреция инсулина повышена. Постепенно бета-клетки истощаются, что приводит к усилению гипергликемии. Глюкоза в высоких концентрациях токсична для бета-клеток, поэтому нарушается процессинг инсулина (увеличивается отношение проинсулин/инсулин). Кроме того, выпадает ранняя фаза стимулированной секреции и нарушается импульсная секреция инсулина.
3. Инсулинорезистентность клеток печени приводит к повышению продукции глюкозы (в основном за счет усиления глюконеогенеза). В результате повышается уровень глюкозы в крови натощак.
4. Из-за инсулинорезистентности скелетных мышц повышается уровень глюкозы в крови после приема пищи, поскольку именно утилизация глюкозы в мышцах является главным механизмом удаления глюкозы из крови. Причины инсулинорезистентности скелетных мышц:
а. Подавление транспорта глюкозы.
б. Снижение тирозинкиназной активности рецепторов инсулина.
в. Снижение активности гликогенсинтетазы и пируватдегидрогеназы.
5. Другие факторы патогенеза: снижение кровотока в скелетных мышцах, повышение уровня амилина и кальцитониноподобного пептида в сыворотке (см. гл. 43, п. IV.В), нарушения окисления липидов.
|