[albert52]

Продолжим.

Чтобы перечислть все, на что может влиять МУС, особенно при гиперэкспрессии, надо переписать весь учебник биохимии. Я только упомяну еще одноуглеродный путь (С1) и окисление жирных кислот ( FAO).

Пути гликолиза и глутаминолиза обеспечивают 3-фосфоглицерат (3-PG) и глутамат, соответственно, тем самым подпитывая биосинтез серина (SSP). Серин может быть преобразован в глицин и войти в одноуглеродный метаболизм, включающий циклы фолиевой кислоты и метионина, и путь транссульфирования, которые поддерживают синтез порфирина, тимидина, пурина, глутатиона (GSH) и S-аденозилметионина (SAM). Аминокислоты (серин, глицин, треонин, холин, бетаин, метионин) и витамины также вводятся в одноуглеродный метаболизм. Промежуточные метаболиты могут использоваться в качестве важных предшественников для синтеза белков, липидов, нуклеиновых кислот и других кофакторов, образуя сложную метаболическую сеть. В целом одноуглеродный метаболизм является интегратором нутритивного статуса.

Цикл фолиевой кислоты (фолат — это витамин группы В, пищевые добавки с ним содержат фолиевую кислоту) обеспечивает один углерод для метионинового цикла, а также гомоцистеин, который может быть преобразован в GSH. Метионин необходим для синтеза белка SAM, который может использоваться в качестве донора метила для метилирование гистона, ДНК и РНК.

В условиях с более высокой потребностью в пуриновых нуклеотидах, таких как делящиеся клетки и опухолевые клетки, путь биосинтеза de novo имеет основополагающее значение для пополнения пула пуринов. У людей шесть ферментов катализируют PRPP (фосфорибозилпирофосфат) с образованием IMP (инозинмонофосфат) в 10 строго регулируемых и консервативных стадий. Первые три фермента в пуриновом пути составляют основную каркасную структуру, включая PPAT, GART и FGAMS, тогда как PAICS, ADSL и ATIC, по-видимому, взаимодействуют периферически. Такие пурисомы образуют скопления около митохондрий, так как синтез пуринов энергозатратен (см. выше).

MYC способствует биосинтезу полиаминов за счет активации нескольких ферментов, таких как орнитиндекарбоксилаза (ODC), которая катализирует превращение орнитина в путресцин. Полиамины, в том числе путресцин, спермидин и спермин, присутствуют во всех живых клетках млекопитающих и необходимы для нормального роста клеток. MYC может также косвенно влиять на биосинтез полиаминов через путь mTOR.

Метаболические сходства между разными типами пролиферирующих клеток поразительны: все они в значительной степени зависят от глюкозы и глютамина для удовлетворения своих острых анаболических потребностей. Не случайно Myc поддерживает плюрипотентность и самообновление стволовых клеток, возможно, благодаря своему влиянию на поглощение и метаболизм глюкозы/глютамина. На другом конце спектра находятся непролиферативные, дифференцированные клетки, которые часто метаболически зависят от FAO. Большинство видов рака за некоторыми заметными исключениями (например, рак предстательной железы) зависят от глюкозы/глютамина, а не от FАО.

Дихотомия глюкоза/глутамин против FAO поддерживается как в нормальных, так и в опухолевых тканях с помощью ключевого метаболического явления, называемого циклом Рэндла, иногда просто называемого циклом глюкоза-жирная кислота. Цикл Рэндла относится к природе митохондриальных скоростей окисления пирувата и FAO и сосредоточен на пируватдегидрогеназе (PDH) и карнитинпальмитоил -трансферазе 1 (CPT1), которые являются ферментами, ограничивающими скорость окисления пирувата и FAO, соответственно. При избытке глюкозы и высоком уровне гликолиза концентрация пирувата повышается и ингибирует PDK1, киназу, ответственную за фосфорилирование и подавление PDH.

Результатом устойчивого потока PDH является подавление CPT1 (привратник для FA в митохондриях) и секвестрация жирных кислот в цитозоле вдали от механизма деградации FAO. Затем цитозольные жирные кислоты либо превращаются в капли триглицеридов для питания клетки, либо, в случае пролиферирующих клеток, включаются в ацильные цепи фосфолипидов для синтеза новых мембран.
Было показано, что из-за этого цикла скорость потока PDH сильно коррелирует с липогенезом во многих типах клеток. Цикл Рэндла работает и в обратном направлении, т. е. высокие скорости FАО подавляют утилизацию глюкозы. Точно так же, как AcCoA и NADH, полученные из глюкозы, ингибируют механизм FAO, AcCoA и NADH, полученные из FAO, сильно ингибируют PDH посредством активации PDK1.

Таким образом ключевой темой цикла Рэндла является то, что липогенез связан с окислением глюкозы и что клетки не могут одновременно проводить FAO и FAS. Это связано с тем, что активация FAS за счет цитозольного превращения цитрата в AcCoA и в малонил-CoA будет ингибировать FAO на уровне CPT1. Это может быть причиной того, что пролиферирующие клетки, раковые они или нет, подавляют FAO, так что они могут удовлетворить свою потребность в FAS и синтезе мембран. Естественно, что МУС стимулирует цикл Рэндла в прямом направлении; интересно отметить, что рак предстательной железы, наиболее характерный пример рака с высоким FAO, хорошо известен своей типично медленной скоростью роста.

Все вышесказанное проясняет роль МУС в канцерогенезе: как мощный фактор наращивания массы клетки и подготовки ее к размножению он при гиперэкспрессии влезает в слишком много энхансеров различных генов, заставляя клетку перестраивать свой метаболизм. Когда еще работают супрессоры типа р53 и ему подобные, то перенапряжение клетки ведет к апоптозу или блокировке клеточного цикла, при их мутационном ослаблении МУС провоцирует формирование второго центра управления клеткой наряду с существующим.