[albert52]

Продолжим.

Чаще всего МУС сверхэкспрессируется при раке толстой кишки (CRC). Хорошо задокументированная эволюция CRC сначала обнаруживает его происхождение как аберрантную крипту, которая превращается в доброкачественный аденоматозный полип, который в конечном итоге трансформируется в спорадический CRC в течение длительного периода времени ~10–15 лет. Эта традиционная модель аденомы-карциномы-метастазы встречается в большинстве случаев CRC (70–90%). Эти фенотипические переходы связаны с накоплением специфических сигнатурных генетических событий «APC-KRAS-TP53», известных как модель Vogelstein; впрочем, последовательность генных событий сейчас «APC-TP53 - KRAS» .

В качестве альтернативы, около 10% CRC могут развиваться по так называемому зубчатому пути неоплазии, характеризующемуся одним из двух проявлений прогрессирования:
(1) сидячий зубчатый путь, при котором микровезикулярный гиперпластический полип прогрессирует в сидячую зубчатую аденому, а затем либо в MSI, либо микросателлитная стабильная (MSS) карцинома
или
(2) традиционный зубчатый путь, при котором гиперпластический полип, богатый бокаловидными клетками, прогрессирует в традиционную зубчатую аденому, а затем в карциному MSS. Эти зазубренные новообразования демонстрируют более высокую частоту активирующих мутаций в BRAF и KRAS, повышенный CIMP, высокую частоту гипермутаций, но редко мутации APC.
Другая специфическая форма CRC, рак, ассоциированный с колитом (CAC), чаще всего появляется у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) и составляет около 2% от CRC и имеет сходство со спорадическим/семейным CRC.

В дополнение к сигнатурным мутациям APC, TP53 и KRAS, углубленное геномное и транскриптомное профилирование выявило гетерогенность заболевания, отражаемую многочисленными низкочастотными мутациями и профилями транскрипции, классифицированными по четырем консенсусным молекулярным подтипам (CMS) : CMS1 (, 14%), характеризуется гипермутацией, MSI и активным иммунным ответом.
CMS2 ((канонический, 37%), эпителиальный, хромосомно нестабильный, с заметной активацией передачи сигналов WNT и MYC;
CMS3 (метаболический, 13%), эпителиальный, очевидная метаболическая дисрегуляция; .
CMS4 (мезенхимальный, 23%), заметная активация TGF-β, стромальная инвазия и ангиогенез.
Образцы со смешанными признаками (13%), возможно, представляют собой переходный фенотип или внутриопухолевую гетерогенность. МУС наиболее выражен в подтипах CMS3 и 4, хотя и в остальных подтипах тоже достаточно активен (всего в 70% CRC).
Классификация CMS обеспечивает основу для прогнозирования и улучшения назначения таргетной терапии в прецизионных исследованиях.

Опухоли с высоким MSI - микросателитной нестабильностью (MSI-H) обладают многими точечными мутациями, которые создают обильные неоантигены, которые могут вызывать воспалительный фенотип, характеризующийся плотной инфильтрацией лимфоцитов. Что же касается хромосомная нестабильность (CIN), то у людей при старении в эпителии кишечника происходит прогрессирующая эрозия теломер, а дисфункция теломер (анафазные мостики) была зарегистрирована при переходе от аденомы к раку, что указывает на то, кризис играет роль в развитии CIN на ранних стадиях CRC человека. Наконец, прогрессирование рака связано с реактивацией теломеразы, которая присутствует в 85–90% всех типов рака, включая CRC.

Отметим, что на ранних стадиях рака груди член семейства TGF-β BMP7 репрессирует обратную транскриптазу теломеразы человека (hTERT) посредством BMP-рецепторов II и SMAD3-зависимым образом. Хроническое воздействие BMP7 на раковые клетки вызывает укорочение теломер раковых клеток и последующий апоптоз, то есть на ранних стадиях рака TGF-β оказывает супрессивное действие, но на поздних стадиях наоборот, способствует ЭМП (см. выше).

Отметим, что в модели «APC-TP53 - KRAS», чаще всего наблюдающейся на фоне хронического колита, частые мутации TP53 можно обьяснить его постоянной активацией, что требует его открытой конфигурации и высокого уровня АФК. Вообще, мутации наблюдаются обычно только у активных генов, так как к молчащим генам плотно прилегают гистоны, защищая их от повреждений. Наиболее открыты гены дифференциации (надстройки), так как для их чтения требуется больше кофакторов, чем для генов инфраструктуры. Но наблюдается это на поздних стадиях канцерогенеза.

Молекулярные изменения в криптах при формировании аденом и затем рака я подробно описал раньше. Отмечу только, что гипотеза о нисходящем развитии рака из-за высокого индекса клеточного деления вроде бы дифференцированных клеток на верхушках крипт легко обьясняется моей теорией: высокий уровень экспрессии МУС в таких клетках заставляет их накапливать клеточную массу и делиться, хотя необходимости в этом нет. Биосинтетические процессы в дифференцированных клетках (на стадии G0) вообще не интенсивны: нормально работающие станки нет необходимости менять. Таким образом при сверхэкспрессии МУС накапливаются преимущественно стройматериалы для последующего деления, а не специализированные белки клеток.
Можно отметить еще его кооперативное взаимодействие с TOR-1 при синтезе белка: без МУС запас компонентов рибосомного синтеза быстро заканчивается и синтез белка останавливается. При гиперэкспрессии МУС все наоборот, что облегчает переход клеточного цикла из фазы G1 к S фазе.