[albert52]

Мутации и амплификации генов при GC

Гены инфраструктуры образуют сигнальные пути; об с-Myc я уже упоминал. Ведущим сигнальным путем здесь является путь митоген-активируемой киназы (MAPK), в который входят KRAS/NRAS/RAF/MEK/ERK. Этот путь входит в суперсемейство RTK, к которому относятся рецепторы ErbB (1-4); об его активации сообщалось в 9-30% случаев РЖ, причем это связано с поздними стадиями РЖ и н***агоприятным прогнозом. Это неудивительно, так как MAPK путь активируется в условиях чаще всего воспалительного стресса и характеризуется повышенным поступлением питательных веществ и цитокинов в клетку; при раковой дегенерации клетки эта тенденция усиливается.

RTK-RAS является доминирующим онкогенным путем примерно в 40% случаев GC, а гены, связанные с этим сигнальным путем, взаимодействуют при этом друг с другом. К ним относятся EGFR ( ErbB 1), ErbB 2, KRAS , FGFR2 и MET, и эти гены часто амплифицируются в случаях молекулярного подтипа CIN GC. Сверхэкспрессия ErbB2 (который также обычно называют HER2) была обнаружена в 10–30% случаев РЖ, при этом амплификация ErbB2 обнаружена в 2–27% случаев РЖ, а мутации ErbB2 обнаружены в 5% случаев. На сегодняшний день воздействие трастузумабом на опухоли со сверхэкспрессией ErbB2 является наиболее успешным примером таргетного агента, используемого для лечения РЖ, в том числе для лечения запущенной стадии GC.

В целом для нацеливания на EGFR были разработаны различные стратегии, включая низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы и моноклональные антитела, например гефитиниб и эрлотиниб. Лапатиниб, внутриклеточный ингибитор тирозинкиназы EGFR и ErbB2 действует путем блокирования аутофосфорилирования и нижестоящей передачи сигналов. Цетуксимаб представляет собой рекомбинантное химерное моноклональное антитело человека против EGFR и на сегодняшний день представляет собой наиболее хорошо зарекомендовавшую себя анти-EGFR терапию для лечения РЖ. Препятствием для эффективности таргетной терапии против EGFR является внутриопухолевая гетерогенность, токсичность и приобретенная устойчивость к ингибиторам против EGFR, и отсутствие установленного биомаркера для прогнозирования ответа на лечение против EGFR.

Гены PD-L1 и PD-L2 (ингибиторы иммунных контрольных точек), часто амплифицируются в подгруппе EBV-положительных форм рака.Также сообщается о ко-амплификации генов, связанных с клеточным циклом, с другими онкогенами. Например, CCNE1 (Cyclin E1) часто коамплифицируется с HER2 и пациенты с GC с коамплификацией CCNE1 / HER2 обычно развивали устойчивость к лапатинибу, низкомолекулярному ингибитору HER2.

KLF5 , GATA4 и GATA6 существуют в одном комплексе и действуют совместно как онкогены «выживания клонов», способствуя пролиферации клеток; 30% пациентов с GC показали их амплификацию. При этом KLF5 физически взаимодействует с факторами GATA; истощение и сверхэкспрессия этих факторов, по отдельности или в комбинации, уменьшали и способствовали пролиферации рака, соответственно. Отмечу, что Krüppel-подобные факторы (Klf) 4 и 5 являются двумя близкородственными членами семейства Klf, которые, как известно, играют ключевую роль в регуляции клеточного цикла, репрограммировании соматических клеток и плюрипотентности.
HNF4α (Hepatocyte Nuclear Factor 4 alpha) совместно регулируется этими тремя факторами транскрипции. HNF4α может регулировать «метаболический переключатель», характерный для общего злокачественного фенотипа. Этот метаболический переключатель делает упор на производство промежуточных продуктов для роста и деления клеток, и он регулируется как онкогенами, так и генами-супрессорами опухолей в ряде ключевых путей образования рака.

Путь AMPKα-HNF4α-WNT5A активируется в тканях на ранней стадии GC. HNF4α подавляется сигнальной передачей AMPKα и агонистом AMPK метформином; блокада активности HNF4α AMPKα при этом одновременно приводит к подавлению активности циклина D, остановке клеточного цикла и ингибированию роста опухоли. Образно говоря, благодаря сцепке этих ферментов AMPKα держит за фалды оба фермента, тормозя как деление клеток, так и их дифференцировку, что необходимо для восполнения запасов АТФ. HNF4α также регулирует передачу сигналов WNT через свой целевой ген WNT5A, потенциальный прогностический маркер опухолей желудка диффузного типа.

Нарушение регуляции передачи сигналов Wnt может быть вызвано генетическими изменениями в различных компонентах этого пути, такими как активирующие мутации в CTNNB1 и инактивирующие мутации в APC и RNF43. CTNNB1 кодирует β-катенин, и его мутация ингибирует деградацию внутриядерного β-катенина, что приводит к непрерывной активации пути Wnt. APC и RNF43 являются негативными регуляторами пути Wnt и негативно регулируют β-катенин и рецептор Frizzled соответственно. В GC APC и RNF43 связаны с мутациями усечения или инактивации , которые, как предполагается, отменяют их функцию, таким образом стимулируя путь Wnt.

Белок 43 безымянного пальца (RNF43) представляет собой ген, кодирующий белок, функционирующий как убиквитинлигаза, способствующий росту клеток. Миссенс-мутации, нонсенс-мутации, молчащие мутации, делеции и вставки сдвига рамки считывания, а также делеции внутри рамки считывания наблюдаются при раке, таком как рак желчных путей, рак кишечника и рак желудка.