[albert52]

Продоложим.

Полностью злокачественные клетки, которые характеризуются своей автономией, очень отличаются от диспластических (но еще не полностью неопластических) клеток в предраковых опухолях. Предраковые клетки находятся под гораздо большим контролем воспалительных клеток и других стромальных клеток в их микроокружении, и, кроме того, они еще не достигли уровня повреждения ДНК, который делает их автономными. Следовательно, усиление активности NRF2, которое уменьшит как воспалительный, так и дополнительный окислительный или мутагенный стресс, оказывается полезным во время предраковых состояний и, следовательно, для подавления канцерогенеза.

Таким образом, биологический контекст времени важен: активность NRF2 желательна (для организма-хозяина) на ранних стадиях онкогенеза, когда хозяин стремится контролировать предраковый канцерогенез, но нежелательна на более поздних стадиях онкогенеза. Канцерогенез является континуумом, и может быть много разных предраковых генотипов и фенотипов в каждом восприимчивом органе.

Аналогичная ситуация существует с трансформирующим фактором роста-β (TGFβ), который может подавлять ранние стадии канцерогенеза, но усиливать рост опухоли и метастазирование на более поздних стадиях или участвовать в разное время в инициировании или прекращении воспалительного процесса.

Фумарат образует аддукты с KEAP1 и, таким образом, является активатором NRF2. В цикле Кребса внутриклеточный фумарат быстро метаболизируется в малат с помощью фермента фумаратгидратазы (FH). Гомозиготные мутации FH являются известной причиной папиллярной карциномы почек у людей. Потеря активности фермента FH вызывает накопление высоких уровней фумарата в почке, который затем образует аддукты с KEAP1 путем тиоалкилирования. Это приводит к увеличению активности NRF2, которая предположительно является причиной рака почки. «Доза делает яд», аксиома, приписываемая Парацельсу, подходит для этого активатора NRF2.

Вообще, классическая -α, β-ненасыщенная кетоновая (еноновая) структура молекулы фумарата является парадигматической для многих лекарств, которые активируют NRF2.

Nrf2 перенаправляет глюкозу и глютамин в анаболические пути, особенно при устойчивой активации передачи сигналов PI3K-Akt. Недавно было показано, что GSK-3 (гликогенсинтазакиназа 3) способствует Keap1-независимой деградации Nrf2. Так как Akt фосфорилирует GSK-3 и тормозит его активность, активная передача сигналов PI3K-Akt должна стабилизировать Nrf2 посредством подавления GSK-3.
Nrf2 в свою очередь активирует Akt, а активный путь PI3K-Akt увеличивает ядерное накопление Nrf2 и позволяет Nrf2 стимулировать метаболические активности, которые поддерживают пролиферацию клеток в дополнение к усилению цитопротекции, например, способствовать синтезу пуриновых нуклеотидов и метаболизму глютамина.

Генетическая инактивация PTEN, приводящая к конститутивной активации передачи сигналов PI3K-Akt, была обнаружена во многих раковых опухолях человека. Многие онкогенные сигналы также активируют сигнальный путь PI3K-Akt. Это демонстрирует петлю положительной обратной связи между путями Pten-PI3K-Akt и Keap1-Nrf2, которая, по-видимому, является одним из наиболее существенных механизмов, способствующих злокачественной эволюции рака. Медикаментозная отмена обратной связи будет эффективной стратегией противораковой терапии.

Было показано, что несколько микроРНК (miRNAs) участвуют в регуляции NRF2 , включая miR-144, miR-28 и miR-200a. miRNAs - это короткие одноцепочечные некодирующие РНК, которые регулируют экспрессию генов путем специфического связывания последовательности с мРНК, либо ингибируя трансляцию, либо вызывая деградацию мРНК. Так, miR-144 была первой микроРНК, которая была полностью охарактеризована как негативный регулятор экспрессии Nrf2. miR-200a в свою очередь отрицательно регулирует стабильность мРНК KEAP1 и уровень белка Keap1, что свидетельствует о том, что miR-200a косвенно усиливает Nrf2.

Белок p62/SQSTM1 - это каркасный белок, который может связываться с различными убиквитин-мечеными мишенями и направлять их на пути протеасомной или лизосомальной деградации в зависимости от их посттрансляционных модификаций. Он напрямую взаимодействует с доменом Kelch Keap1 через его мотив STGE, нарушая тем самым фиксацию комплекса Keap1-Nrf2. Такое аберрантное накопление Nrf2 путем дерегуляции его аутофагии является p62-зависимым и Keap1-Cys - независимым, то есть неканоническим механизмом активации Nrf2. При этом возникает петля положительной обратной связи, обусловленная Nrf2-опосредованной активацией экспрессии гена p62. Кстати, после неканонической p62-опосредованной активации Nrf2 NQO1, транскрипционная мишень Nrf2, стабилизирует опухолевый супрессор p53.

Отметим еще, что p62/SQSTM1 входит в состав ДНК-вакцин, проходящих сейчас клиническую апробацию.