[albert52]

Продолжим.

Основные положения концепции опухолевого поля были также прослежены на примере плоскоклеточного рака кожи (ПКРК), характеризующегося высокой частотой очагов дисплазии и cancer in situ в перитуморозной зоне. В модели ПКРК концепция полевой канцеризации имеет два важных аспекта для управления канцерогенезом. Во-первых, ПКРК возникает из множественных очагов предраковых изменений, но наличие рака хотя бы одной области сопровождается повышенным риском возникновения рака в других областях. Во-вторых, клинический рецидив ПКРК после полного хирургического иссечения может представлять собой развитие нового первичного рака, и риск рецидива может коррелировать со степенью злокачественности поля. Установлено, что пациенты с ПКРК от двух до девяти анатомических областей имеют двукратно повышенный риск рецидива по сравнению с пациентами с раком одной области. Поражение раком десяти и более областей сопровождается 12-кратным увеличением риска местного рецидива.

Важнейшей движущей силой эпидермального канцерогенеза является ультрафиолетовое (УФ) излучение, которое прямо (при длине волны 290–320 нм) или косвенно (при длине волны излучения 320–400 нм) повреждает ДНК клеток эпидермиса, обусловливая соматические мутации: инактивирующие – в генах-онкосупрессорах и активирующие – в онкогенах. Установлено, что и рак, и актинический кератоз, относящеся к важнейшим предопухолевым изменениям кожи и представляющие собой очаги эпидермальной дисплазии, имеют сходные генетические мутации, среди которых чаще встречается утрата функции генов-онкосупрессоров – ТР53 и NOTCH1, которая определяется в 95 % случаев при ПКРК и в 75 % случаев актинического кератоза. При этом чем больше очагов aктинического кератоза в одной анатомической области, тем выше риск развития ПКРК. Вторым эффектом УФ-излучения, способствующим эпидермальному канцерогенезу, оказывается локальная (местная) иммуносупрессия.

Как уже установлено, показатель иммунного статуса влияет на формирование полей канцеризации при опухолях различной органной локализации. В частности, иммунокоррегирующая терапия приобретает большое значение в лечении очагов лейкоплакии, которая рассматривается как предопухолевое заболевание полости рта. Исследование экспрессии PD1 (мембранный белок надсемейства иммуноглобулинов, участвующий в дифференцировке иммунных клеток), CD4+- и CD8+-Т-лимфоцитов в очагах лейкоплакии, подвергшихся и не подвергшихся трансформации в ПКРПР, показало отсутствие различий в экспрессии PD1 и CD4+ и выявило значительное увеличение экспрессии CD8+ в очагах, которые фенотипически эволюционизировали в карциному.

Воспаление может оказывать как стимулирующее, так и подавляющее влияние на канцерогенез, что определяется фенотипической пластичностью макрофагов, выполняющих различные функции при остром и хроническом воспалении. Так, изменения при тесно связанном с хроническим воспалением актиническом кератозе могут быть эффективно устранены при лечении агонистами толл-подобных рецепторов (TLR), вызывающими мощную острую воспалительную реакцию, которая оказывает подавляющее действие на развитие рака. В очаге воспаления макрофаги могут дифференцироваться в так называемый «убивающий» фенотип М1, осуществляющий элиминацию микробов и раковых клеток, и «разрешающий» фенотип М2, направленный на разрешение или сдерживание острого токсического воспаления и связанный с «тлеющим» хроническим воспалением, которое способствует опухолевой трансформации.

Фенотипические особенности макрофагов напрямую определяются опухолевыми клетками и клеточным составом опухолевой микросреды посредством межклеточного обмена различными по составу экзосомами, в том числе содержащими микроРНК (miR). МикроРНК являются эндогенными, некодирующими однонитевыми РНК, которые ингибируют трансляцию и способствуют деградации мессенджерных РНК с комплементарными последовательностями.

Характер экспрессии микроРНК зависит от типов клеток и тканей и играет ключевую роль в регуляции различных биологических процессов на трансляционном и посттрансляционном уровнях. Так, при немелкоклеточном раке легкого miR-130a, miR-1207-5p и miR-125b определяют дифференцировку макрофагов в направлении М1 фенотипа, ассоциирующегося с экспрессией провоспалительных цитокинов: интерлейкина-12 (IL), IL-23, фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) и гамма-интерферона (IFN-γ), которые дополнительно увеличивают количество активных форм кислорода, что приводит к эффективному подавлению опухоли.

В подтип M2 макрофаги дифференцируются при воздействии противовоспалительных цитокинов: IL-4, IL-10, IL-13 или трансформирующего фактора роста бета (TGFβ). Активированные макрофаги M1 проявляют бактерицидную, иммуностимулирующую и подавляющую опухоль активность, в то время как макрофаги M2 участвуют в разрешении воспаления, процессах ремоделирования ткани и играют протуморогенную роль.

Опухолевая микросреда, характеризующаяся как гипоксическая, обусловливает активацию генов, ответственных за фактор, индуцируемый гипоксией 1-альфа (HIF-1), являющийся, в свою очередь, модулятором поляризации макрофагов в M2 фенотип.
На этот процесс влияет и активация одних микроРНК (miR-103a, miR-21-5p и miR-320a) и подавление других (miR-4319, miR-130a и miR-155). Опухольассоциированные макрофаги (CAM), имеющие фенотип M2 и экспрессирующие IL-4, IL-10, IL-13, TGF-β, PGE2, в сочетании с высоким уровнем в опухолевой микросреде HIF-1α стимулируют ангиогенез, ремоделирование матрикса, способствуют подавлению иммунитета, развитию эпителиально-мезенхимального перехода, а значит, прогрессированию и метастазированию опухоли.

Исследования канцерогенеза в органах желудочно-кишечного тракта показывают, что воспаление может провоцировать развитие рака, и это подтверждается высокой частотой колит-ассоциированного рака. Сильная причинная связь существует также между инфекцией Helicobacter pylori (H. pylori) и раком желудка, при котором воспаление рассматривается в качестве основной причины. Прямым доказательством этого оказалась возможность инициации желудочного канцерогенеза при трансгенной сверхэкспрессии провоспалительного цитокина IL-1β в слизистой оболочке желудка (СОЖ), а также развитие рака через каскад NF-kB (ядерный фактор «каппа-би») – активирующих цитокинов и рекрутирование иммуномодулирующих клеток.

Повышенная экспрессия IL-1β приводила не только к увеличению пролиферации и трансформации желудочных эпителиоцитов, но и атрофическим изменениям в стромальном компартменте СОЖ (слизистой оболочке желудка). В свою очередь, атрофия стромы и связанное с ней старение фибробластов могут не только вносить значительный вклад в процесс полевой канцеризации, но и играть в нем определяющую роль.
Установлена связь между инфицированием H. pylori и эпигенетическим выключением экспрессии генов-онкосупрессоров посредством микроРНК в фенотипически неизмененной СОЖ. Так, экспрессия miR-21, miR-155 и miR-223 в СОЖ в сравнении с контролем постепенно нарастает в патологическом ряду от хронического гастрита (ХГ) к хроническому атрофическому гастриту (ХАГ) и раку желудка (РЖ). Экспрессия miR-10а, miR-21 и miR135b также постепенно нарастает от зоны неизмененной СОЖ к опухоли.

Интересно, что среди исследованных микроРНК не выявляется разницы в их экспрессии при РЖ кишечного и диффузного типов, которые, как известно, отличаются разными патогенетическими механизмами. Вместе с тем при диффузном РЖ установлена более низкая экспрессия miR-26а. В целом, глобальное снижение уровня активных микроРНК при РЖ и опухолях других локализаций позволяет рассматривать большую часть этих молекул как опухолевые супрессоры.