[albert52]

Считается, что РПЖ происходит в основном из ацинарных клеток, чувствительных к мутантному KRAS, но хотя при РПЖ эти клетки претерпевают изменения, больше дистрофические, но так как РПЖ обычно является следствием многократно повторяющего воспаления (явного или скрытого), то ацинарные клетки при этом метаплазируют скорее в подобие центроацинарных клеток, образуя как бы разветвленный воротник вокруг ацинуса. Со временем вследствие накапливающихся мутаций связи между клетками в этом воротнике слабеют и он разрывается, образуя клеточные обрывки. Эти обрывки и дают начало раку, большая их часть попадает под власть генов-предшественников и далее дают начало классическому подтипу, меньшая часть превращается в псевдомезенхимальные клетки и дает начало сквамозному (плоскоклеточному) подтипу (см. выше).

Так как все начинается с воспалительной реакции, то рассмотрим поподробней основных участников этих как бы старых песен о главном. В начальной стадии онкогенеза важнейшую роль играет NF-κB, причем в предраковых клетках p65-субъединица NF-κB функционирует как супрессор опухолей, но затем экспрессия онкогенного Ras заставляет p65 переключать свою функцию на промотор опухоли, чтобы защитить трансформированные клетки от иммунного надзора. Отметим, что NF-κB конститутивно активируется при раке поджелудочной железы, и имеются существенные доказательства, подтверждающие его участие в образовании плотной стомы с инфильтрацией врожденными иммунными клетками.

NF-κB способен модулировать воспалительные макрофаги через прямое регулирование GDF-15 (growth differentiation factor 15), который впервые был идентифицирован как ингибирующий макрофаги цитокин-1 путем негативной регуляции фактора роста TGF-ß, который активирует киназу 1 (TAK1), что, в свою очередь, вызывает подавление экспрессии целевых генов NF-κB Tnf и iNOS. В отсутствие TNF и NO макрофаги больше не способны уничтожать опухолевые клетки.

Хроническое воспаление может привести к выработке провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 (IL-6), который активирует специфические рецепторы, например пути Janus-Kinase-Signal Transducer и Activator of Translation3 (JAK-STAT3), митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK) и способствует развитию PanIN.
Миофибробластоподобные панкреатические звездчатые клетки (PSC) находятся в состоянии покоя в нормальной поджелудочной железе, но переходят в активированное состояние при патологических состояниях, таких как воспаление или рак. Секреция PSC содержит высокий уровень IL-6.

IL-6-JAK2-STAT3 способствует росту и развитию поджелудочной железы. Это естественным образом ингибируется SOCS3, который в целом предотвращает пролиферацию клеток. Во время онкогенеза сдерживающее действие SOCS3 снимается посредством гиперметилирования его промотора ДНК-метилтрансферазой 1.
IL-6 может также независимо активировать Pim-1-киназу, протоонкогенную мишень STAT3. Связанная с прогрессированием клеточного цикла и контрольными точками G1 / S и G2 / M, Pim-1-киназа необходима для пролиферации клеток. Активация IL-6 через STAT3 придает клеткам ПК резистентность к аноикису, что в конечном итоге усиливает метастазирование.

Воспаление поджелудочной железы приводит к связанным с повреждением молекулярным паттернам (DAMPs) и активации факторов роста, такие как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) во время последующего заживления. DAMP, возникающие в результате воспаления и повреждения клеток, могут стимулировать TLR и, следовательно, индуцировать передачу их сигналов, что поддерживает воспалительное микроокружение. DAMP, также известные как alarmins, представляют собой молекулы, высвобождаемые стрессированными клетками, подвергающимися некрозу, которые действуют как эндогенные сигналы опасности, способствуя и усиливая воспалительный ответ.

Toll-подобные рецепторы (TLR) являются мембранными рецепторами, способствующими распознаванию образов врожденной иммунной системы. Передача сигналов TLR2 и TLR4 опосредует активацию NF-κB. Было показано, что синергизм с TLR4 опосредует эффекты DAMP HMGB1 и HSP70. Триггерный рецептор (TREM-1) является новым членом суперсемейства иммуноглобулинов, присутствующих в моноцитах и ​​нейтрофилах. TREM-1 является положительным регулятором воспалительных реакций.

Эндогенные лиганды, такие как белки теплового шока, фибриноген и фрагменты гиалуроновой кислоты, возникающие в результате повреждающих событий, вызванных воспалительными процессами, индуцируют TLR2, -4 и -9. Сигнализации TLR4 активирует PI3K-Akt путь, тем самым вызывая секрецию раковыми клетками различных воспалительных медиаторов и цитокинов. TLR4 стимулирует ангиогенез рака поджелудочной железы посредством повышающей регуляции VEGF через PI3K -АКТ.

Фактор некроза опухолей-α (TNF-α) является основным регулятором воспаления и ключевым игроком в сети цитокинов. TNF-α является трансмембранным белком типа II с сигнальным потенциалом в качестве мембранно-интегрированного белка или в виде растворимого цитокина, высвобождаемого при его протеолитическом расщеплении. Стимуляция TNF-α сильно увеличивает инвазивность с умеренным антипролиферативным эффектом.
Существует два конкретных обьекта для TNF-α: TNFR1 и TNFR2. Активация TNFR1 вызывает образование каспазсодержащих комплексов и через множество сложных путей, включая активацию проапоптотических белков семейства Bcl-2 и апоптоз, индуцирует активные формы кислорода (АФК).

IL-1-α при раке поджелудочной железы экспрессируется исключительно злокачественными клетками опухоли и его высокая экспрессия связана с плохим клиническим исходом. В присутствии IL-1-α в PSC индуцировался специфический профиль экспрессии, который характеризовался повышенной экспрессией MMP1 и MMP3, а также сниженными уровнями MMP2, TIMP2 и TIMP3. Ранее было обнаружено, что TIMP3 преимущественно ингибирует активность MMP1 и MMP3, и снижение экспрессии TIMP3 может усиливать их протеолитическую активность, что приводит к ремоделированию опухолевой стромы.

IL-4 может оказывать стимулирующее рост и проинвазивное действие в некоторых раковых опухолях, включая поджелудочную железу. Он обнаружен в большом количестве в окружении опухолевых клеток и секретируется инфильтрирующими лимфоцитами, а также самими опухолевыми клетками. Было показано, что избыточная экспрессия одной из его рецепторных цепей, IL-4Rα была связана с местно-распространенной стадией опухоли, повышенной склонностью к метастазированию и плохой общей выживаемостью.