Показать сообщение отдельно
Старый 09.09.2022, 04:48   #8
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 244
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Наш дальнейший рассказ начнем с описания одного конкретного случая рака, а именно развитию аденокарциномы на фоне пищевода Барретта (ПБ).

Пищевод Барретта представляет собой состояние, при котором метапластический цилиндрический эпителий замещает многослойный плоский эпителий, в норме выстилающий дистальный отдел пищевода. Название это скорее ироническое, поскольку дано по имени английского хирурга Нормана Барретта (Norman Barrett), который в своей работе (1950) утверждал, что пищевод не может быть выстлан цилиндрическим эпителием. Пищевод Барретта имеет клиническое значение, т. к. тесно связан с желудочно-пищеводным рефлюксом и, в меньшей степени, с дисплазиями и аденокарциномой пищевода и пищеводно-желудочного перехода.

Метаплазия клеток нижней части пищевода рассматривается, как состояние, вызванное хроническим кислотным повреждением, эзофагит, и не является очерченным заболеванием. У 80-90% пациентов с ПБ преобладает смешанный кислотно-билиарный рефлюкс и основным фактором, определяющим развитие ПБ является многолетний анамнез ГЭРБ: при длительном воздействии кислоты и компонентов желчи на слизистую оболочку пищевода стволовые эпителиальные клетки, расположенные по ходу базальной мембраны плоского эпителия и протоков эзофагеальных желез, могут дифференцироваться не в характерный для пищевода многослойный плоский эпителий, а в более устойчивый к воздействию кислоты и желчных кислот цилиндрический эпителий.

Так, кишечная метаплазия секретирует анионы, включая бикарбонат, на уровнях, более чем в пять раз превышающих уровень плоскоклеточного эпителия пищевода, а также выделяет густую прилипшую слизь. Секреция слизи может нарушаться в пищеводе Барретта при повышенном риске прогрессирования до аденокарциномы пищевода, в том числе с признаками хромосомной нестабильности и анеуплоидии.
Клетки пищевода Барретта имеет плотные соединения клаудин-18, которые обеспечивают большую защиту от проникновения кислоты, чем дефицитные клаудин-18 плотные соединения плоского эпителия пищевода, а также сверхэкспрессирует гены, участвующие в защите и восстановлении слизистой оболочки ,

Отметим морфологическую гетерогенность сегмента ПБ: в его пределах могут одновременно обнаруживаться различные варианты метаплазированного цилиндрического эпителия - кардиального отдела и дна желудка, и кишечный эпителий. Дисплазия и развитие рака у пациентов с пищеводом Барретта напрямую связаны в основном с кишечной метаплазией. Правда существуют два вида кишечной метаплазии (КМ) – полная (тонкокишечная), содержащая интестинальные эпителиоциты и клетки Панета и неполная (толстокишечная), содержащая только бокаловидные клетки. Неполная толстокишечная метаплазия обладает наибольшим злокачественным потенциалом.

У пациентов с эндоскопически выявляемым пищеводом Барретта желудочно-пищеводный рефлюкс чаще осложняется изъязвлением, образованием стриктур пищевода и кровотечением.

Дисплазия у больных с пищеводом Барретта описывается как неопластическое повреждение цилиндриндрического эпителия, ограниченное базальной мембраной желез. Дисплазия может быть обнаружена на ранней стадии развития, когда она ограничена основанием крипты, что ставит под сомнение теорию о том, что ранние неопластические поражения in situ не могут подвергаться поверхностному созреванию. При ПБ дисплазия начинается в базальных клетках крипт, а затем распространяется дальше по криптам с неопластической прогрессией.
ПБ является гиперпролиферативным и обладает клональными молекулярными аберрациями, многие из которых возникают до появления морфологической дисплазии. Например , аномалии содержания ДНК присутствуют в до 30 % морфологически недиспластических биоптатов ПБ.

Пациенты с ПБ, у которых были обнаружены цитологические изменения глубоких крипт, свидетельствующие о дисплазии, но с поверхностным созреванием, продемонстрировали риск злокачественного новообразования, аналогичный риску у пациентов с обычной дисплазией низкой степени. Дело в том, что молекулярные пути, которые контролируют клеточную дифференцировку, отличаются от тех, которые контролируют клеточную пролиферацию (внимание!!!). Предполагается, что стволовые клетки крипт и транзитные амплифицирующиеся клетки наиболее подвержены неопластическим изменениям из-за их пролиферативного потенциала.

В конечном итоге дисплазия крипт диагностируется при обнаружении явно диспластических эпителиальных клеток, ограниченных основаниями крипт, независимо от состояния поверхностного эпителия.

В последние годы на смену понятию "дисплазия" приходит новое - интраэпителиальная неоплазия (ИН). По гистологическим признакам различают дисплазию высокой и низкой степени, в зависимости от уровня нарушения архитектоники желез, полиморфизма и полярности ядер. Так, при дисплазии III степени – клеточная атипия представлена различной величиной и формой клеток и их ядер, гиперхромией ядер, увеличением числа фигур митоза, наблюдаются нарушение архитектоники желез. В среднем, в течение 20-23 лет дисплазия высокой степени развивается у 20-25% больных с КМ и степень риска коррелирует с длиной сегмента ПБ. Дисплазия высокой степени (тяжелая) в трети случаев ассоциирована с уже существующей аденокарциномой.

При наличии дисплазии эпителия ПБ риск малигнизации варьирует в зависимости от степени дисплазии и ее распространенности (количества ее очагов)
- при низкой степени дисплазии – 0,8-1,9% в год;
- при высокой степени дисплазии – 6-12,2% в год;
- при наличии мультифокальной дисплазии эпителия ПБ риск развития аденокарциномы оказывается в 3 раза выше, чем при унифокальной.

У части больных заболевание может длительное время не прогрессировать и лишь у небольшого процента (6% - 25%) пациентов с ПБ с дисплазией эпителия низкой степени развивается дисплазия высокой степени и затем рак. Описаны случаи, когда у пациентов с пищеводом Барретта и высокой степенью дисплазии в течение многих лет не выявлялось никаких признаков злокачественной трансформации. Однако быстрое развитие инвазивного рака встречается довольно часто; рак пищевода имеет тенденцию к метастазированию и нередко является инкурабельным.

Влияние ожирения на развитие ПБ при ГЭРБ опосредовано двумя независимыми факторами: повышением внутрибрюшного давления с учащением гастроэзофагеальных рефлюксов кислоты и желчи в просвет пищевода и синтезом клетками жировой ткани провоспалительных цитокинов, таких как лептин и другие адиполептины.
Существуют данные, что лептин усиливает воздействие кислоты на эпителий при ПБ и индуцирует дозозависимое усиление его пролиферации (до 65% от исходной). При ожирении происходит значительное увеличение содержания периэзофагеальной жировой ткани, из которой освобождаются вышеперечисленные цитокины, которые способствует развитию воспалительных и пролиферативных изменений в слизистой оболочке пищевода.

Известно, что повышение концентрации лептина, синтезируемого в чрезмерных количествах при абдоминальном ожирении у мужчин, коррелирует с ростом частоты ПБ и АКП у мужчин. Данный факт объясняет многократное преобладание мужчин среди заболевших аденокарциномой: при индексе массы тела (ИМТ) более 30 у мужчин риск развития АКП пищевода возрастает в 16 раз по сравнению с мужчинами, имеющими ИМТ менее 22.

Абдоминальное ожирение, помимо стимуляции гастроэзофагеального рефлюкса, все чаще признается как вызывающее состояние системного воспаления низкого уровня, характеризующегося повышенными уровнями провоспалительных цитокинов и рецепторов, таких как IL-6, TNF-альфа и sTNF-ß, альфа-рецептор 2 и С-реактивный белок.

В свою очередь, хроническое состояние системного и локализованного воспаления и окислительного стресса способствует повреждению ДНК, клеточной пролиферации и укорочению теломер, что может увеличить риск развития клонов, содержащих небольшие и крупные геномные изменения, что в конечном итоге приводит к хромосомной нестабильности и аденокарциноме пищевода.

Что касается H. pylori, то обнаружена обратная связь между инфекцией H. pylori и аденокарциномой пищевода; аналогичная обратная зависимость наблюдается в пищеводе Барретта, в основном из-за атрофических процессов в желудке, сопровождающихся снижением выделения соляной кислоты. Механизм увеличения риска аденокарциномы при употр***ении табака может быть связан с увеличением повреждений ДНК, встречающихся в слизистой оболочке Барретта у курильщиков по сравнению с некурящими.

Применение статинов (снижают уровень холестерина) приводит к снижению риска прогрессирования до комбинированных конечных точек дисплазии высокой степени / аденокарциномы на 43%.. Способствует заболеванию также диета с низким содержанием овощей и фруктов.
Антирефлюксная хирургия не снижает риск рака у пациентов с ГЭРБ или пищевода Барретта. Более того, у некоторых пациентов, получавших лечение мощными антирефлюксными препаратами (блокаторы протонной помпы) или перенесших антирефлюксное хирургическое вмешательство, в пищеводе появляются пятнистые зоны, где плоский эпителий растет поверх цилиндрического.

В целом у пациентов с эндоскопически выявляемым пищеводом Барретта частота злокачественной трансформации составляет 0,8 % (1 случай на 125 больных в год), что в 40 раз выше, чем в остальной популяции.

Последний раз редактировалось albert52; 09.09.2022 в 04:51..
albert52 вне форума   Ответить с цитированием