Очерк натуральной онкологии

[albert52]

Продолжим.

За первоначальным всплеском пролиферативной активности гепатоцитов следуют вторичные волны митоза, пока не восстановится первоначальная масса печени. В остановку роста вовлечено множество факторов, включая семейство TGF-ß (TGF-ß1, активины), IL-1 и гены-супрессоры опухолей (p53, p21). TGF-ß1 является известным супрессором пролиферации гепатоцитов и индуктором апоптоза. Отметим, что уровни TGF-ß в плазме повышаются вместе с HGF, указывая на то, что цитокин высвобождается после ремоделирования внеклеточного матрикса, где он связывается с декорином. Однако чувствительность регенерирующей печени к этому фактору временно снижается, в частности из-за снижения уровня НАДФН-оксидазы NOX4, опосредующей апоптоз, индуцированный TGF-β; в конце LR его уровень восстанавливается. Это должно быть дополнительным механизмом, позволяющим избежать супрессорных эффектов TGF-β во время раннего процесса регенерации печени.

Среди других игроков, связанных с фазой терминации, определенную роль должна сыграть интегрин-связанная киназа (ILK). ILK находится под плазматической мембраной, связан с интегрином ß1, подавляющим рост гепатоцитов. Еще следует упомянуть снижение экспрессии Yap (Yes-ассоциированный белок), контролируемой путем Hippo и считающейся центральным игроком, контролирующим размер клеток и, в частности, гепатостатическую функцию печени. Таким образом, правильный баланс всех этих сигналов во время разных фаз может быть важным фактором, определяющим эффективность LR.

Когда печень повреждена определенными химическими веществами, когда повреждение серьезное или когда зрелые гепатоциты не пролиферируют, вклад стволовых клеток печени / клеток-предшественников (LS / PC или HPC) имеет решающее значение для успеха LR. Реакция LS/PC включает активацию, пролиферацию, миграцию и дифференцировку, в конечном итоге приводящая к образованию гепатоцитов или холангиоцитов.

HGF, EGF, TGF-α и SCF стимулируют пролиферацию LS/PC. Напротив, TWEAK/Fibronectin 14 будет участвовать в активации, а SDF-1/CXC рецептор 4 (SDF-1/CXCR4) будет участвовать в миграции этих клеток. Наконец, пути Wnt и Notch участвуют в противоположных ролях: в то время как первые направляют LS/PC к судьбе гепатоцитов, вторые способствуют их дифференцировке в сторону билиарного клона. Также воспалительная микросреда регулирует размножение и судьбу клеток-предшественников.

Предполагают, что и гепатоциты и холангиоциты могут быть сами по себе клетками-предшественниками печени при трансдифференцировке от одного типа клеток к другому, действуя как «факультативные стволовые клетки». Также стволовые клетки из внепеченочных участков, в частности костного мозга (КМ), могут участвовать и вносить вклад в LR, хотя и с низкой эффективностью.

В норме LS/PC располагаются в каналах Геринга; эти каналы соединяют канальцевую систему гепатоцитов и билиарное дерево, и такое расположение LS/PC согласуется с их бипотенциальными свойствами. Активация компартмента LS/PC в печени человека называется протоковой реакцией из-за роли активации протокового эпителия. В нише HPCs окружены эпителиальными и непаренхиматозными клетками, иммунными клетками и компонентами ECM, которые транспортируют активирующие сигналы. TNF-подобный слабый индуктор апоптоза (TWEAK) является членом суперсемейства TNF и основным индуктором активации HPC. Макрофаги и NK-клетки являются первичными источниками этих лигандов, а взаимодействие с клетками-мишенями осуществляется FGF-индуцируемыми рецепторами.

Низкие уровни активных форм кислорода способствуют пролиферации HPC посредством киназы 1/2, а транс-ретиноевая кислота, которая является важным активным метаболитом витамина А, участвует в дифференцировке HPC путем увеличения экспрессии miR-200a, которая регулирует клеточную аутофагию. Аутофагия также может регулировать дифференцировку HPC в BEC, поскольку она ингибирует сигнальный путь Notch1, необходимый для развития клеток желчных протоков. Следовательно, аутофагия снижается на ранних стадиях регенерации печени.

Недавно в перибилиарных железах, представляющих собой эпителиальные инвагинации внепеченочных и крупных внутрипеченочных желчных протоков, был идентифицирован новый пул мультипотентных билиарных клеток-предшественников, которые могут дифференцироваться в гепатоциты, BECs и островки клеток Лангерганса. Этот пул был назван стволовыми/прогениторными клетками билиарного дерева (BTSC). BTSC в первую очередь участвуют в регенерации билиарного эпителия при хронических заболеваниях, таких как первичный склерозирующий холангит и холангиокарцинома.

Как HCC, так и ICC являются гетерогенными заболеваниями с точки зрения клеточной морфологии и клинического исхода; также сообщалось о комбинированной ГК-холангиоцеллюлярной карциноме (HCC-CCA ), содержащей субпопуляцию клеток, экспрессирующих различные маркеры стволовых клеток. При ГК (HCC) маркеры РСК включают молекулу адгезии эпителиальных клеток (EpCAM), CD133, CD90, CD44, CD24, CD13, или активность альдегиддегидрогеназы.

Регенерация печени после серьезной операции также может активировать скрытые микрометастазы и способствовать росту опухоли, что приводит к рецидиву опухоли печени. Хотя операция на печени может обеспечить долгосрочный контроль у некоторых пациентов с ранним ГК, частота рецидивов опухоли высока и составляет примерно 50% при 3-летнем наблюдении после резекции печени. Наличие сателлитных поражений, внутрипеченочная микроваскулярная инвазия и плохая гистологическая дифференциация являются маркерами рецидива и н***агоприятного прогноза, причем чем короче период времени от первичной операции до диагностики рецидива, тем хуже прогноз. Повторная гепатэктомия здесь, по-видимому, является лучшим методом лечения с частотой резектабельности от 10% до 77%.

Факторы, связанные с самим хирургическим стрессом, представляют собой преходящие изменения, тогда как процесс регенерации печени может выступать более сильным и устойчивым стимулом, способствующим росту скрытых опухолей и развитию новообразований. Рост опухоли требует баланса факторов роста и цитокинов в микроокружении, чтобы способствовать ангиогенезу. Ингибиторы ангиогенеза, белки ЕСМ и их фрагменты являются определяющими для поддержания состояния покоя; разрушение и восстановление ВКМ во время регенерации печени необходимы для активизации этих микрометастазов. Кстати, ингибирование опухолевой пролиферации и ангиогенеза было предложено посредством блокады ренин-ангиотензиновой системы (РАС).

В онкогенезе различные пути, активируемые HGF (см. выше), включают ERK1/2/MAPK и PI3K/Akt; известно, что эти сигнальные каскады являются классическими путями выживания, участвующими в уменьшении повреждения печени и улучшении регенерации печени после. Как и в оси HGF-cMet, активация таких путей выживания защищает от повреждения печени и способствует ее регенерации, но также может способствовать в присутствии неопределяемых микрометастазов развитию опухоли. Примечательно, что взаимодействие между сигнальными путями Ras / Raf / MEK / ERK и PI3K / Akt может приводить к регуляции роста и развития клеток в большей степени, чем один из них.

Конститутивная активация пути Ras / Raf / MAPK наблюдалась в HCC, что указывает на его роль в онкогенезе. В солидных опухолях путь RAF / MEK / ERK обычно активируется двумя основными механизмами: (1) онкогенные мутации в гене RAS, что приводит к конститутивной активации RAF, и (2) активная конститутивная RAF, возникающая в результате нарушение гиперэкспрессии факторов роста и их рецепторов. Так, сообщалось, что фосфорилирование MEK1 / 2 увеличивается в семь раз в тканях ГЦК по сравнению с соседними доброкачественными тканями.

Raf / MEK / ERK - это повсеместный путь передачи сигнала, активируется связыванием нескольких факторов роста с рецепторами, что, в свою очередь, активирует комплекс молекулы адаптера, известный как GRB2 / SHC / SOS, который и запускает путь RAF / MEK / ERK. ERK1 / 2 регулируют клеточную активность, воздействуя на различные субстраты в цитоплазме и ядре, причем существует путь обратной связи, регулирующий активность B-Raf, Raf-1 и MEK1 посредством активации ERK.
Недавно биологические исследования показали, что аберрантная активация сигнального пути Raf / MEK / ERK является центральной для роста, выживаемости и подвижности рака, а также для механизмов адресной терапии резистентности. Так, сорафениб является ингибитором киназы Raf-1 и является единственным одобренным лекарственным средством для лечения ГЦК.
Кстати, механизм канцерогенеза ГЦК может быть связан с активацией пути Ras / Raf / MEK / ERK инфекцией HCV. Так, коровый белок HCV вместе с тканевым активатором плазминогена может способствовать влиянию на MEK1 вышестоящей протеинкиназы.