Форум общения  больных людей. Неизлечимых  болезней  нет!


Вернуться   Форум общения больных людей. Неизлечимых болезней нет! > Болезни и методы лечения > Рак, онкологические больные

 
 
Опции темы Опции просмотра
Старый 19.03.2023, 01:23   #34
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 244
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Продолжим.

Сборка стрессовых гранул (SGs) и процессинговых Р-телец является хорошо известной клеточной стратегией для уменьшения повреждений, связанных со стрессом, и обеспечения выживания клеток. Остановка процесса трансляции из-за стресса создает обширный репозиторий компонентов SG, таких как факторы инициации трансляции, РНК- и не-РНК-связывающие белки и мРНК (см. выше). С снятием стресса и прекраще -нием ингибирования трансляции SG разбираются, и мРНК направляется к транслирующимся полисомам, а P-тела рекрутируют мРНК для возможной деградации.

Основной белковый компонент SG, состоящий из РНК-связывающих белков, также может иметь два специфических домена: прионоподобные богатые глицином домены низкой сложности (PLD) и внутренне неупорядоченные домены (IDD), которые могут образовывать белковые агрегаты. Перегруженные РНК белки (особенно белки с доменами IDD и PLD), диспергированные в цитоплазме или нуклеоплазме (растворимая фаза), сливаются в концентрированное состояние с образованием SG; при этом происходит разделение фаз жидкость-жидкость (конденсированная фаза).

В то время как многие острые стрессы способствуют конденсации SG через фосфорилирование eIF2α, было показано, что хронические стрессы преодолевают фосфорилирование eIF2α, что в конечном итоге снижает образование SG. При этом мРНК может идти тремя путями: оставаться в структуре SG и запасаться, возобновлять трансляцию или двигаться в сторону деградации.
С другой стороны, хронический стресс в некоторых случаях может способствовать увеличению фосфорилирования eIF2α, например, во время эпителиально-мезенхимального перехода и при нейродегенеративных заболеваниях; oжидается, что эти условия способствуют сборке SG. Фосфорилирование eIF2α, аналогично его роли в контексте острых стрессов, важно для индукции образования SG в условиях хронической нехватки питательных веществ; вероятно, это происходит посредством активации GCN2 (general control nonderepressible 2) вследствие накопления незагруженных транспортных РНК (тРНК), которые связываются с GCN2, что приводит к конформационным изменениям и активации киназы.

Отметим, что гомеостатическая интегрированная реакция на стресс (ISR) представляет собой эволюционно консервативный гомеостатический процесс, который позволяет клеткам млекопитающих ощущать, адаптироваться и соответствующим образом реагировать на широкий спектр внеклеточных и внутриклеточных сигналов стресса. Четыре различных эукариотических киназы фактора инициации 2 (eIF2), включая GCN2, РНК-зависимую протеинкиназу (PERK), протеинкиназу R (PKR) и гем-регулируемую киназу eIF2α (HRI), опосредуют ISR. GCN2 ощущает недостаток аминокислот, PERK активируется стрессом эндоплазматического ретикулума, PKR ощущает вирусную двухцепочечную РНК (dsRNA), а HRI ощущает депривацию гема. Кстати, большинство химиотерапевтических препаратов обычно стимулируют накопление SG, активируя эти фосфорилирующие киназы.

Белок-белковые и РНК-РНК-взаимодействия, которые удерживают вместе хронические SG, вероятно, аналогичны тем, которые были описаны для острого SG. Как и в случае острых стрессов, истощение G3BP1 и G3BP2 полностью нарушает конденсацию SG; при этом при хроническом алиментарном голодании истощение SG приводит к улучшению выживаемости. Дело в том, что внутри стрессовых гранул происходит частичная секвестрация рецепторов активированной С-киназы-1 (RACK1), что снижает активацию каспазы-3, то есть если образование SG блокируется во время стресса, выживаемость клеток значительно снижается. Однако SG, индуцированные патологическим хроническим стрессом (нейродегенерация, голодание по питательным веществам), лишены нескольких классических компонентов SG, которые вносят вклад в выживательные функции канонических SG (RACK1, малые рибосомальные белки) и, наоборот, имеют функцию про-апоптоза.

Образование SG, по-видимому, регулирует несколько канонических сигнальных путей (NF-κB, mTORC1, PKR, RIGI) в ответ на стресс. Так, SGs перехватывают и изолируют компоненты передачи сигналов, такие как RACK1 (передача сигналов p38/JNK), TRAF2 (передача сигналов NF-kB), Raptor (передача сигналов mTOR) и RhoA/ROCK1 (передача сигналов Wnt). Аутофагия частично отвечает за клиренс SG, предполагая, что благоприятные эффекты препаратов, индуцирующих аутофагию, могут быть частично связаны с усилением клиренса SG во время лечения.

SG и онкогенез

Рак можно обсуждать с трех разных точек зрения: формирование рака и онкогенез, выживание рака и метастазирование, инвазия и прогрессирование раковых клеток. Опухолевые клетки часто подвергаются хроническому стрессу, и помимо влияния на клеточную пролиферацию, проонкогенные гиперактивные сигнальные пути усиливают образование SG, что продлевает жизнь раковых клеток. Истощение SG приводит к улучшению выживаемости больных.

При раке от двадцати до тридцати процентов всех раковых заболеваний человека имеют изменения RAS (KRAS-HRAS-NRAS). KRAS часто встречается при аденокарциноме поджелудочной железы и колоректальном раке, NRAS — при меланоме, раке щитовидной железы и лейкемии. Мутантный белок RAS вооружает клетку против стрессов, связанных с опухолью; так, мутанты KRAS индуцируют образование SG путем повышающей регуляции 15d-PGJ2 (15-дезокси-дельта-простагландина J (2)) посредством нижестоящих эффекторных молекул, RALGDS и RAF, а также увеличения экспрессии циклооксигеназы-2 (COX-2).
15d-PGJ2 нацелен на цистин 264 в eIF4A, нарушая его взаимодействие с eIF4G, необходимое для процесса трансляции. Кстати, сорафениб, противораковый препарат, который попутно увеличивает продукцию SG по пути GCN2/eIF2a, сильно зависит от экспрессии COX-2, секвестированного в SG, и ингибирование COX-2 целекоксибом приводит к усилению ответа на лечение сорафенибом.

В пути pi3k/Akt mTORC1 ингибирует действие 4E-BP на eIF4E путем фосфорилирования и инактивации eIF4E-BP во время киназного каскада PI3K-mTOR, образуя комплекс eIF4F, который отвечает за идентификацию кэп-структуры на 5'-конце мРНК, инициируя, таким образом, трансляцию. Ингибируя mTORC1 при стрессе, eIF4E-BP остается активным и ингибирует образование комплекса eIF4F, останавливая процесс трансляции на начальной стадии. Этот процесс предрасполагает к формированию SG, оставляя PIC (преинициаторный комплекс) на мРНК, что действует как гнездо для SG.

Таким образом mTOR является одним из наиболее важных путей образования SG; ингибирование mTORC1 торкинибом может привести к нарушению образования SG или истощению eIF4G1 или eIF4E, что может нейтрализовать связанный с SG антиапоптотический путь p21. Также Grb7 (адаптерный белок 7, связанный с рецептором фактора роста) фосфорилирует условиях стресса тирозинкиназу Syk по остатку тирозина, вызывая образование SG, и сам рекрутируется в структуру SG. Когда стресс снимается, это рекрутирование способствует образованию аутофагосом и клиренсу SG в клетке, повышая способность клеток противостоять стрессовому стимулу.

В целом влияние SG на пролиферацию идет по двум путям — влияние на клеточный цикл и факторы, регулирующие пролиферацию, и влияние на транскрипты этих факторов. SG играют важную роль в поддержании клеток в развитии клеточного цикла и предотвращении вступления клеток в фазы клеточной гибели.
SP1 представляет собой транскрипционный фактор, играющий важную роль в регуляции SG-нуклеирующих белков, таких как HuR, TIA1/TIAR и G3BP1; истощение клеток по SP1 приводит к гибели клеток. HuR и CIRP совместно локализованы в SG, и CIRP играет ключевую роль в положительной регуляции HUR, а HuR повышает уровень циклина-Е1 в раковых клетках. Сверхэкспрессия циклина E1 увеличивает долю клеток в S-фазе, что приводит к усилению фосфорилирования Rb и клеточной пролиферации во многих моделях линий раковых клеток.

Отметим что регуляция сборки или разборки SG может быть ключевым методом контроля судьбы клеток или лечения заболеваний. Следовательно, это многообещающая область для разработки потенциальных терапевтических стратегий путем нацеливания на белки SG. Как пример рекрутирование мРНК в цитоплазме для слияния со зрелыми SG требует транспортировки по микротрубочкам моторными белками; таким образом, целостность микротрубочек важна для сборки SG. Микротрубочки представляют собой внутриклеточные структуры, собранные из гетеродимеров α- и β-тубулина и отвечающие за различного рода движения в клетках.
Деполимеризующие тубулин агенты могут вызвать исчезновение SG. Как обратимый ингибитор микротрубочек, нокодазол связывается с β-тубулином и нарушает кинетику сборки и разборки микротрубочек, тем самым предотвращая митоз и индуцируя апоптоз в опухолевых клетках. Нокодазол ингибирует образование SG, но не предотвращает фосфорилирование eIF2α, указывая на то, что он действует после фосфорилирования eIF2α.
Винбластин также вызывает деполимеризацию микротрубочек и, подобно нокодазолу, нарушает образование SG и разборку образовавшихся SG. Однако более высокая концентрация или длительное лечение винбластином сильно способствует репрессии трансляции и индуцирует микроскопические SG.

Последний раз редактировалось albert52; 19.03.2023 в 01:35..
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
 

Социальные закладки

Опции темы
Опции просмотра

Ваши права в разделе
Вы не можете создавать новые темы
Вы не можете отвечать в темах
Вы не можете прикреплять вложения
Вы не можете редактировать свои сообщения

BB коды Вкл.
Смайлы Вкл.
[IMG] код Вкл.
HTML код Выкл.

Быстрый переход


Текущее время: 06:42. Часовой пояс GMT.


Powered by vBulletin® Version 3.8.6
Copyright ©2000 - 2011, Jelsoft Enterprises Ltd. Перевод: zCarot
Форум общения и взаимопомощи больных людей. Советы для выздоровления.