Форум общения  больных людей. Неизлечимых  болезней  нет!


Вернуться   Форум общения больных людей. Неизлечимых болезней нет! > Болезни и методы лечения > Рак, онкологические больные

Ответ
 
Опции темы Опции просмотра
Старый 11.09.2021, 19:54   #101
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 141
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Продолжим.

Хронический гастрит (некоторые исследователи его рассматривают как гастропатию, так как атрофические и пролиферативные процессы превалируют над воспалительными) предшествует возникновению рака желудка в 73,5-85 % случаев.

Установлено, например, что у 1% больных антральным хроническим гастритом ежегодно возникают дуоденальные язвы, но у них не развивается рак желудка; при фундальном и мультифокальном гастритах ежегодно у 1% пациентов развивается рак желудка и практически не встречаются дуоденальные язвы ("язвенный" и "раковый" фенотипы хронического гастрита по P. Sipponen). Возможное объяснение этому кроется в том, что фенотип Н. pylori-accoцииpoванного гастрита влияет на секрецию соляной кислоты. Если ее уровень низкий, Н. pylori может колонизировать любой отдел желудка, при сохранной (повышенной) кислотности единственным местом, где может выжить микроорганизм, является антральный отдел, для которого характерны более низкие значения рН. В этом случае ведущую роль в развитии конкретного фенотипа будет играть возраст, в котором произошло заражение, поскольку для детей более характерно состояние гипоацидности, а для взрослых - нормацидности.

Участки атрофии чередуются с участками разрастания соединительной ткани. Уплотнения появляются в случаях, когда острая фаза заболевания прошла без лечения. Такой процесс называют гиперплазией. Клетки в утолщённых участках активно делятся, что может привести к образованию полипов.
Аденоматозные полипы (аденомы) представляют собой аналог аденом толстой кишки. Эти новообразования имеют вид узла на широком основании. Микроскопически представляют собой тубулярные и тубулопапиллярные хаотические эпителиальные разрастания, выстланные высоким цилиндрическим эпителием, с вытянутыми и расположенными на различных уровнях ядрами и высоким ядерно-цитоплазматическим отношением. Частота малигнизации аденом чрезвычайно высока и кол***ется, по данным большинства исследователей, в пределах 30-40 %.

Для обозначения предраковой эпителиальной пролиферации слизистой оболочки желудка, промежуточной между гиперплазией и раком, предложен термин «желудочная интраэпителиальная неинвазивная неоплазия» (синоним «дисплазия»). Для нее характерны нарушение дифференциации клеток с клеточной атипией, а также дезорганизация структуры слизистой оболочки.

Под кишечной метаплазией в слизистой оболочке желудка принято понимать замещение желудочного эпителия кишечным (см. выше). Метаплазия с наличием клеточных элементов тонкой или толстой кишки расценивается соответственно как тонко- и толстокишечная. Раньше тонкокишечную метаплазию отождествляли с полной метаплазией (метаплазия эпителия с наличием всех клеток, свойственных тонкой кишке), а толстокишечную - с неполной. Но даже при полной метаплазии не обнаруживается весь спектр клеток, характерных для тонкой кишки, а также нередкой встречаемостью смешанного типа кишечной метаплазии.

С позиций современного понимания процесса метаплазии как адаптивной перестройки на иной клеточный фенотип - более приспособленный к изменившимся условиям окружения, полную метаплазию можно рассматривать в качестве начального этапа такой перестройки, а неполную - как нарушение процессов дифференцировки. Так, при неполной метаплазии выявляются полиморфизм ядер, увеличение ядерно-цитоплазматических соотношений; поверхностные отделы желез практически не отличаются от глубоких, что говорит о нарушении созревания и аберрантной дифференциации. Все эти картины показывают сходство неполной кишечной метаплазии с дисплазией.

Важную роль в канцерогенезе GC принадлежит нарушениям процессов апоптоза и, соответственно, нарушениям в сигнальных путях, его регулирующих, прежде всего пути AKT, который наиболее часто подвержен гиперактивации. Для атрофического гастрита без хеликобактерного инфицирования характерен средний уровень ИА (индекса апоптоза) и низкий уровень экспрессии mTOR, при метаплазии слизистой отмечалось как повышение ИА, так и уровня экспрессии mTOR, а при раке желудка ИА значительно снижался, а экспрессия mTOR оставалась на высоком уровне. Учитывая высокмй уровень биосинтетических процессов в раковых клетках это не удивительно.

Регуляция пролиферации и апоптоза в эпителиоцитах при неполной кишечной метаплазии сильно нарушена, в некоторых из них выявляется мутация гена р53, что позволяет данным клеткам подвергнуться дальнейшему перерождению под влиянием различных мутагенов, вплоть до злокачественного, поскольку они защищены от апоптоза. Все эти явления не отмечаются при полной метаплазии, что позволяет утверждать - полная кишечная метаплазия не может быть предраком биологически.

Выявление неполной кишечной метаплазии показало высокую специфичность этого признака (98%) для рака желудка, однако чувствительность оказалась достаточно низкой - всего 38%, что свидетельствует об ограниченном значении неполной кишечной метаплазии как показателя прогноза развития рака кишечного типа. Высказывается мнение, что маркером повышенного риска возникновения последнего является не столько тип кишечной метаплазии, сколько площадь замещения желудочного эпителия.

Для выявления подтипов кишечной метаплазии имеет значение присутствие цилиндрических клеток с различными вариантами образования муцинов. При полной кишечной метаплазии муцины не обнаруживаются, типичным же является наличие выраженной щеточной каймы.

В целом замещение одного типа ткани на другой происходит в несколько ступеней. На начальном этапе хронический антральный атрофический гастрит характеризуется тонкокишечной метаплазией. Со временем железы трансформируются в незрелый и позже в зрелый толстокишечный эпителий. Процесс замещения одного вида ткани на другой длится 5–6 лет.

В гистологической классификации опухолей желудка ВОЗ (2000) выделены 2 степени выраженности интраэпителиальной неоплазии: слабая (low-grade) и тяжелая (high-grade). Слабо выраженную интраэпителиальную неинвазивную неоплазию очень трудно отличить от регенерирующего эпителия. Появление высокой степени интраэпителиальной неоплазии - маркер повышенного риска развития и этап морфогенеза РЖ. Последнее поражение рассматривается как внутрислизистая неинвазивная карцинома, которая может выглядеть как плоское (дисплазия) или возвышающееся (аденома) поражение.

Следует отметить, что у пациентов с кишечной метаплазией в зоне пищеводно-желудочного перехода и в пищеводе риск развития рака существенно выше, чем у пациентов с кишечной метаплазией в «некардиальном» отделе желудка.
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 11.09.2021, 20:12   #102
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 141
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Продолжим.

На основе комплексного анализа молекулярной информации команда TCGA предложила систему классификации, в которой GC разделен на четыре подтипа: EBV (вирус Эпштейна–Барр)-положительный, микросателлитно-нестабильный, геномно стабильный и хромосомная нестабильность (CIN).
Азиатская группа по исследованию рака (ACRG) в свою очередь описала четыре молекулярных подтипа с различными прогностическими эффектами:
(1) опухоли с высоким MSI, морфологией кишечника и наилучшим прогнозом;
(2) MSS / EMT GC с диффузной морфологией и худшим прогнозом;
(3 и 4) аденокарциномы MSS без сигнатуры EMT, либо TP53-активные (MSS / TP53 +), либо неактивные (MSS / TP53-), и с промежуточным прогнозом. Подтип MSS / TP53- (который примерно соответствует подтипу пролиферации и CIN) встречается часто (36-50% GC) и содержит геномные амплификации TKR (Tyrosine Kinase Receptor), которые представляют собой трансмембранные белки, обладающие сайтами связывания в своих внеклеточных доменах для полипептидных гормонов и факторов роста (лигандов)) и / или RAS, которые используются или являются потенциальными терапевтическими мишенями.

Нарушения эпигенетической регуляции могут способствовать злокачественной трансформации клеток желудка. Инактивация транскрипции метилированием цитозина на промоторных CpG-островках генов репарации несоответствия ДНК (MMR) или генах-супрессорах опухолей является важным механизмом, способствующим развитию нескольких видов рака у человека. Например, гиперметилирование промоторной области hMLH ( гена репарации ошибочного спаривания гомолога ДНК) нарушает регуляцию механизмов репарации ДНК, что приводит к фенотипу микросателлитной нестабильности (MSI), что можно наблюдать, сравнивая микросателлитные локусы в опухолевой и нормальной ДНК.

Нестабильность генома - ключевой клеточный процесс, при котором клетки приобретают мутации с повышенной скоростью, что способствует накоплению мутаций, что в конечном итоге приводит к онкогенезу. Нестабильность генома может быть вызвана мутациями в генах, обеспечивающих уход за ДНК, которые участвуют в обнаружении и восстановлении повреждений ДНК. Например, TP53 и BRCA2 - два ключевых гена-драйвера, которые часто мутируют в GC: TP53 представляет собой ген- супрессор опухоли, кодирующий фактор транскрипции p53, который регулирует гены остановки роста. Мутации в p53 отменяют обнаружение клетками повреждения ДНК, что приводит к аберрантному росту клеток. Точно так же BRCA2 участвует в репарации двухцепочечных разрывов ДНК.

Два фенотипа для геномной нестабильности являются общепринятыми при GC : фенотип, ассоциированный с микросателлитной нестабильностью (МSI), и фенотип, связанный с хромосомной нестабильностью (CIN). Эти фенотипы не являются независимыми и в некоторых случаях могут накладываться друг на друга.

Анеуплоидия ДНК наблюдалась уже во внутрислизистых GC диаметром менее 5 мм, а также в ранних GC. Сходным образом, изменения числа копий были обнаружены в предшественниках GC, a MSI был идентифицирован при кишечной метаплазии, аденоме желудка и ранней GC. Изменения числа соматических копий (SCNA) включают структурные вариации в ДНК, которые возникают из-за изменений числа копий ДНК; SCNA могут включать фокальные области генома или широкие хромосомные области ДНК. В GC специфические SCNA связаны с гистологическим типом. Увеличение числа копий на 8q, 17q и 20q связано с кишечным GC, тогда как прирост на 12q и 13q связано с диффузным GC; так, увеличение 1q, и потеря 18q связаны с плохим прогнозом.

GC демонстрируют частые амплификации в генах сигнального пути RTK / RAS / MAPK , и амплификации генов ERBB2 , EGFR , MET , FGFR2 и KRAS используются для классификации GC на пять подгрупп, что позволяет индивидуализировать лечение каждой подгруппы различными препаратами. Например, на ERBB2 , EGFR , MET и FGFR2 могут быть нацелены лекарства трастузумаб, нимотузумаб, онартузумаб и AZD4547 соответственно. По сути, 37% популяции GC потенциально можно лечить препаратами, нацеленными на этот путь.

Гены PD-L1 и PD-L2 (ингибиторы иммунных контрольных точек), часто амплифицируются в подгруппе EBV-положительных форм рака. Также сообщается о ко-амплификации генов, связанных с клеточным циклом, с другими онкогенами. Например, CCNE1 (Cyclin E1) часто коамплифицируется с HER2 и пациенты с GC с коамплификацией CCNE1 / HER2 обычно развивали устойчивость к лапатинибу, низкомолекулярному ингибитору HER2.

KLF5 , GATA4 и GATA6 существуют в одном комплексе и действуют совместно как онкогены «выживания клонов», способствуя пролиферации клеток; 30% пациентов с ГК показали их амплификацию. При этом KLF5 физически взаимодействует с факторами GATA, поддерживая кооперативную регуляцию KLF5 / GATA4 / GATA6 на совместно оккупированных генах; истощение и сверхэкспрессия этих факторов, по отдельности или в комбинации, уменьшали и способствовали пролиферации рака, соответственно. Отметим, что Krüppel-подобные факторы (Klf) 4 и 5 являются двумя близкородственными членами семейства Klf, которые, как известно, играют ключевую роль в регуляции клеточного цикла, репрограммировании соматических клеток и плюрипотентности.

HNF4α (Hepatocyte Nuclear Factor 4 alpha) совместно регулируется этими тремя факторами транскрипции, и на него может действовать антидиабетический препарат метформин. HNF4α может негативно регулировать «метаболический переключатель», характерный для общего злокачественного фенотипа. Этот метаболический переключатель делает упор на производство промежуточных продуктов для роста и деления клеток, и он регулируется как онкогенами, так и генами-супрессорами опухолей в ряде ключевых путей образования рака.

Путь AMPKα-HNF4α-WNT5A активируется в тканях ранней стадии GC. HNF4α подавляется сигнальной передачей AMPKα и агонистом AMPK метформином; блокада активности HNF4α приводит к подавлению регуляции циклина, остановке клеточного цикла и ингибированию роста опухоли. HNF4α регулирует передачу сигналов WNT через свой целевой ген WNT5A, потенциальный прогностический маркер опухолей желудка диффузного типа.

Потеря гетерозиготности (LOH) или делеция генома - еще один маркер CIN, который часто наблюдается при GC. Геномные делеции могут вызывать потерю генов-супрессоров опухолей, и степень потери генома может иметь прогностическое значение. Например, исследования LOH классифицировали GC на два подтипа: LOH высокого уровня (LOH-H) коррелирует с GC кишечного или смешанного типа, тогда как низкий уровень LOH (LOH-L) коррелирует с GC диффузного типа. Изменение с LOH-L на LOH-H указывает на увеличение CIN во время развития GC на более поздней стадии.

Транслокации, амплификации и перестройка хромосом также могут приводить к образованию химерных генов или генов слияния. Выявлен ген слияния CD44 - SLC1A2 , который возникает из-за хромосомной точки разрыва в SLC1A2, возникающей в результате геномной инверсии. Этот химерный белок может способствовать развитию GC за счет изменения метаболических путей. Также сеть TCGA сообщила об открытии слитого гена CLDN18-ARHGAP26 , возникающего в результате межхромосомной транслокации и в основном встречающегося в геном-стабильных / диффузных GC. Экспрессия CLDN18-ARHGAP26 в эпителиальных клетках желудка приводит к эпителиально-мезенхимальному переходу (EMT).
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 11.09.2021, 21:07   #103
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 141
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Продолжим.

MSI ( микросателлитная нестабильность ) выявляется до 44% случаев при раке желудка, чаще при кишечной форме и связана с гиперметилированием. Наиболее ее заметным эффектом является мутация рецептора TGF-β ( трансформирующего фактора роста ), снижающая его росттормозящие и проапоптические эффекты. Впрочем, на поздних стадиях он вносит существенный вклад в формирование инвазивного фенотипа.
У пациентов с фенотипом MSI определяется высокая частота ошибок репликации (replication errors) в результате вставок/делеции нуклеотидов в микросателлитных повторах, которые возникают вследствие дефектов системы репарации неспаренных оснований (mismatch repair, MMR). Инактивация или дефицит одного или нескольких генов MMR (вследствие мутаций или эпигенетических изменений), в частности, MLH1 или MSH2, индуцирует развитие MSI-фенотипа, что приводит к дополнительным мутациям, или нарастанию генетической нестабильности и развитию опухоли.

В целом в случаях с высоким уровнем MSI мутациям подвергается одновременно множество генов-мишеней, отвечающих за клеточный цикл и апоптоз, при этом микросателлитные нестабильные (MSI) GC демонстрируют меньше хромосомных аберраций, чем микросателлитно-стабильные (MSS) раки.

Помимо нестабильности генома, ремоделирование хроматина также становится важным клеточным путем в развитии рака. Изменения в структуре хроматина клетки могут повлиять на доступность ДНК для регуляторов транскрипции, которые существенно влияют на экспрессию генов. Так, ARID1A кодирует субъединицу комплекса ремоделирования хроматина SWI-SNF и был идентифицирован как часто мутирующий ген ремоделирования хроматина в GC. SWI-SNF участвует в ремоделировании нуклеосом АТФ-зависимым образом, чтобы либо активировать, либо репрессировать транскрипцию генов. Было высказано предположение, что ARID1A действует как супрессор опухолей и подавляет гены клеточного цикла, такие как CCNE1 и E2F1.

В соответствии с его функцией супрессора опухолей, мутации ARID1A в GC распределены по всей кодирующей области и обычно инактивируют его, включая усекающие мутации и вставки / делеции, приводящие к изменениям рамки считывания. Кроме ARID1A , другие сложные члены SWI-SNF ( ARID1B , PBRM1 и SMARCC1 ), что также было установлено, мутировали в GC. Кроме того, обнаружены мутации других комплексов ремоделирования хроматина, таких как комплекс MLL ( MLL2 и MLL3 ), комплекс ISW1 ( SMARCA1 ) и комплекс NuRD ( CHD3 , CHD4 и MBD2 ), а также генов, кодирующих гистон-модифицирующие белки ( SIRT1 и SETD2 ).

Гены клеточной адгезии, цитоскелета и клеточной подвижности (например, FAT4 , CDH1 , CTNNA1 и RHOA ) также мутируют в GC, особенно GC диффузного типа Такие гены функционируют, чтобы регулировать межклеточные и внутриклеточные взаимодействия, и нарушения функции этих генов могут играть ключевую роль в развитии и прогрессии GC. Например, FAT4 является опухолевым супрессором, принадлежащим к семейству кадгеринов, и было показано, что мутации FAT4 нарушают прикрепление клеток к матриксу.

CIMP ( фенотип метилирования островков CpG c глобальным гиперметилированием генома, приводящий к отключению генов-супрессоров опухоли ) присутствует в 15% кишечной метаплазии и 50% аденом. Вообще, метилирование CpG островков может считаться третьим молекулярным фенотипом GC, и гены, имеющие отношение к развитию опухоли, такие как APC ( (аденоматозного полипоза толстой кишки), CDH1, MHL1, CDKN2A, CDKN2B и RUNX3, часто подвергаются метилированию. Причиной инактивации генов CDKN2A, CDH1 и MLH1 чаще является именно метилирование промотора, а не мутации.

RUNX3 – это ген, кодирующий белок, относящийся к семейству транскрипционных факторов, содержащих Runt-домен. Гетеродимер этого домена и бета-субъединицы образуют комплекс, который связывается с основной последовательностью ДНК 5'-PYGPYGGT-3', обнаруженной в ряде энхансеров и промоторов, и может активировать или подавлять транскрипцию. При GC часто наблюдается потеря экспрессии этого гена, в основном из-за гемизиготной делеции (при анэуплоидиях) или гиперметилирования. Этот ген экспрессирован только у 45–50 % пациентов с GC, позитивно регулирует экспрессию BIM и p21 и негативно – сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), что сказывается на апоптозе, задержке роста клеток и ангиогенезе. Потеря или существенное снижение экспрессии RUNX3 протеина при РЖ значимо ассоциировано с низкой выживаемостью.

При раке желудка гиперактивированы онкогены EGF, Erb-B2, Erb-В3. Все 3 онкогена – эпидермальные факторы роста – полипептиды, функционирующие как сигналы, стимулирующие пролиферацию опухолевых клеток. Выраженная гиперэкспрессия этих онкогенов, отмечаемая при кишечной форме рака желудка, является индикатором плохого прогноза даже при высокой дифференцировке опухолей. Показано, что антитела к гену Егb-В2 тормозят рост опухолевых клеток.
RHOA принадлежит к семейству Rho, которое функционирует в регуляции актинового цитоскелета, и было показано, что мутации в этом гене придают большую устойчивость к аноикису (разновидность апоптоза) после отслоения от субстрата. Остатки Tyr42, Arg5 и Gly17 являются горячими точками мутации RhoA, обнаруженными в GC.

Мутация супрессорных генов Р53, МСС (мутантный белок колоректального рака, как полагают, отрицательно регулирует развитие клеточного цикла, ингибируя переход в S-фазу), АРС регистрируется у 30-65% больных раком желудка, обычно при кишечной форме. G-17 гастрин – фактор роста, продуцируемый слизистой желудка; как оказалось, он является транскрипционным активатором гепарин связанного эпидермального фактора роста (Heparin binding epidermal growth factor HB-EGF), который усиливает опухолевую пролиферацию.

COX-2 является ключевым ферментом, участвующим в образовании простагландинов из арахидоновой кислоты, а также вовлечен в процесс канцерогенеза. В ткани опухоли простагландины усиливают пролиферативную активность, способствуют ангиогенезу и метастазированию. Показана корреляция между экспрессией COX-2 и VEGF, что говорит об усилении процессов ангиогенеза в этой группе опухолей.

Выявлено двукратное ускорение прогрессирования GC при наличии гомозиготного генотипа 1195AA гена COX-2 в сравнении с гетерозиготным генотипом или гомозиготным по G аллелю, а у носителей АА генотипа экспрессия COX-2 выше, чем у носителей GG генотипа: при этом ткани, инфицированные H. pylori могут стимулировать активность COX-2 промотора, особенно в присутствии А аллеля. В целом отмечена экспрессия COX-2 в высоко- и умеренно дифференцированных карциномах интестинального типа, а также в предшествующих раку изменениях, таких как дисплазия эпителия и кишечная метаплазия

Последний раз редактировалось albert52; 11.09.2021 в 21:11..
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 11.09.2021, 21:23   #104
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 141
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Вставка.

Метаболическое перепрограммирование при раке желудка

Hp-инфицированные эпителиальные клетки желудка демонстрируют повышенный гликолиз и повышенную экспрессию Lon протеазы 1 (Lonp1), белка, который активирует митохондриальный ответ развернутого белка и поддерживает функцию митохондрий. Дело в том, что после синтеза на цитозольных рибосомах ядерно-кодированные митохондриальные предшественники импортируются в органеллы в их развернутом состоянии из-за ограниченного размера пор митохондрий. Следовательно, после импорта митохондриальные предшественники должны эффективно складываться в свою функциональную структуру, чтобы избежать агрегации из-за воздействия на гидрофобные поверхности. Кроме того, LONP1 осуществляет протеолиз неправильно собранных и поврежденных белков матрикса митохондрий.

Также ассоциированный с цитотоксином ген A (CagA) усиливает экспрессию PKM2 и пируватдегидрогеназы киназы (PDK1). Более того, когда CagA локализуется в митохондриях, он ингибирует активность сиртуина 3 (SIRT3) и способствует стабильности индуцируемого гипоксией фактора 1α (HIF-1α). С другой стороны, вакуолизирующий цитотоксин A (VacA) является другим белком Hp, и он вызывает митохондриальную дисфункцию, способствует митохондриальному делению и уменьшает количество копий митохондриальной ДНК (мтДНК). Взятые вместе, эти данные подтверждают модель, в которой Hp индуцирует GC, способствуя гликолизу и дисфункции митохондрий.

У 62,5% пациентов с GC были обнаружены мутации в митохондриальных генах. Уменьшение количества копий мтДНК также наблюдалось у 54,8% пациентов с GC, особенно у пациентов с прогрессирующим GC. Репликация мтДНК требует топоизомеразы, за исключением митохондриальной топоизомеразы I (TOP1MT). Последний оказывает негативное влияние на регуляцию репликации мтДНК, но играет важную роль в формировании и поддержании областей D-LOOP мтДНК и в поддержании митохондриального гомеостаза. Таким образом, низкие уровни TOP1MT обычно выражены в GC, при этом экспрессия LDHA и гликолиз также увеличивается в отсутствие TOP1MT.

SIRT3 локализуется в митохондриях и в основном участвует в регуляции окислительного стресса. Однако было также показано, что SIRT3 активирует марганецзависимую супероксиддисмутазу, ингибирует уровни митохондриальных АФК, регулирует ответ развернутого белка митохондрий и поддерживает митохондриальный гомеостаз. Таким образом, SIRT3 считается геном-супрессором опухоли.

Профиль гликолиза GC является уникальным и основан на способности клеток GC поддерживать их рост в условиях гипоксии, обеспечивать сырьем для биосинтеза и деления клеток и поддерживать внутриклеточный окислительно-восстановительный гомеостаз.
Следующие шесть белков были идентифицированы как ключевые гликолитические ферменты, на которые влияет метаболическое перепрограммирование в GC:

1. Гексокиназа II
Семейство белков гексокиназы (HK) катализирует превращение глюкозы в глюкозо-6-фосфат (G6P) в качестве первого ограничивающего скорость этапа гликолиза. G6P также участвует в пентозофосфатном пути и процессе глюконеогенеза. Было установлено, что среди белков семейства HK HKII постоянно сверхэкспрессируется в большинстве опухолей, включая GC. В опухолевых клетках HK2 играет критическую роль в фокусной точке двух центральных путей контроля гликолиза - путей c-Myc и индуцируемого гипоксией фактора 1-альфа (HIF1α), чтобы обеспечить опухолевые клетки энергией и метаболическими соединениями для синтеза нуклеотидов и белков.

HKII связывается с зависимыми от напряжения анионными каналами (VDAC) на внешней мембране митохондрий для получения АТФ, необходимого для гликолиза. Однако HKII также может напрямую связываться с внешней мембраной митохондрий (OMM), в частности, через антиапоптотический белок Bcl-2 и проапоптотический белок Bax, чтобы ингибировать апоптоз. Так, связывание HK2 с VDAC является ключевым событием в антиапоптозе опухолевых клеток, которое помогает уменьшить образование переходных пор проницаемости (PTPs) в OMM и предотвращает последующее высвобождение проапоптотических белков, таких как цитохром с.

Таким образом, HKII является отличной мишенью для блокирования потока глюкозы. На сегодняшний день в клинике было разработано несколько стратегий нацеливания на HK2, включая прямую репрессию HK2, такую ​​как 3-бромпируват и лонидамин, а также косвенное подавление HK2, такое как подходы РНК-интерференции и подавление комплексов VDAC-HK. Так, активность гликолиза снижается, когда байкалеин ингибирует HKII, PDK1 и LDHA, а таже он снижает устойчивость клеток аденокарциномы желудка к фторурацилу. Кроме того, солодковый халкон A является новым ингибитором HKII, а также ингибитором пути AKT, который снижает потр***ение глюкозы и выработку лактата в клетках GC, причем последнее состояние вызывает апоптоз.

2. Пируваткиназа М2
Пируваткиназа (РК) является ключевым ферментом на конечной стадии гликолиза, который катализирует превращение фосфоенолпирувата в пируват. Есть четыре члена семейства белков PK, PKM1, PKM2, PKL и PKR. PKM1 и PKM2 кодируются PKM , тогда как PKL и PKR кодируются геном PKLR. Кроме того, PKM1 проявляет высокую активность PK, а PKM2 - нет. Опухолевые клетки обычно экспрессируют высокие уровни PKM2 и низкие уровни PKM1, тем самым способствуя гликолизу и ингибируя митохондриальное окислительное фосфорилирование.
PKM2 может действовать в качестве сенсора аминокислот. В частности, фенилаланин, аланин, триптофан, метионин, валин и пролин способны ингибировать его, а гистидин и серин способны активировать PKM2.

PKM2 могут также транслокациваться в ядро и способствуют транскрипциям HIF-1 и Bcl-XL для дальнейшего повышения гликолиза.
Кроме того, было показано, что взаимодействия между PKM2, β-катенином и октамер-связывающим фактором транскрипции 4 (OCT4) поддерживают стволовые клетки, в том числе раковые. В митохондриях PKM2 взаимодействует с Bcl-2 и активирует его, чтобы ингибировать апоптоз. Также избыточная экспрессия PKM2 способствует слиянию митохондрий, меньшему количеству копий мтДНК, а также подавлению экспрессии и деградации p53. Избыточная экспрессия PKM2, кроме того, снижает уровни цепи переноса электронов сложных белков I, III и V.

3. Пируватдегидрогеназы киназы
Семейство белков PDK включает четыре изоформы. PDK1 обычно экспрессируется на высоких уровнях в опухолях и связан с пролиферацией опухолей, метастазированием и плохим прогнозом. PDK1 ингибирует активность пируватдегидрогеназы (PDH) для стимулирования перехода пирувата в молочную кислоту и помогает регулировать путь AKT / NF-κB. Способность PDK ингибировать активность PDH также приводит к снижению уровня ацетил-КоА, что влияет на синтез липидов de novo.

4. Енолаза
Энолаза (ENO1) катализирует превращение фосфоглицерина в фосфоенолпируват при гликолизе и высоко экспрессируется в GC; сверхэкспрессия ENO1 усиливает пролиферацию и метастазирование клеток GC. ENO1 тесно связан с белком теплового шока бета-1 (также известным как Hsp27) и он влияет на регуляцию антистрессовых путей.

5. Транспортер глюкозы
Как следует из их названия, транспортеры глюкозы (GLUT) 1–4 ответственны за транспорт глюкозы в клетки, а также в GC, где GLUT1 и GLUT4 имеют высокую экспрессию.

6. Транспортер монокарбоновой кислоты
Семейство белков транспортера монокарбоновой кислоты (MCT) имеет 14 членов. В GC MCT1, MCT2, и особенно MCT4, высоко экспрессированы. Эти протонные насосы транспортируют монокарбоновые кислоты, пировиноградную кислоту, молочную кислоту, кетоновые тела и другие вещества для поддержания высокого потока глюкозы. Они также играют важную роль в выживании опухолевых клеток в высококислотных условиях.

При GC уровни липидов и триглицеридов обычно повышаются. Эндоскопические исследования выявили новую ультраструктуру для GC, которая включает в себя белое непрозрачное вещество (WOS). Гистологические исследования показали, что внутренняя часть этого WOS состоит из большого количества липидных капель. Эта новая структура считается отличительной чертой GC, и ее формирование согласуется с наблюдениями, что деградация липидов ингибируется и синтез липидов усиливается.

Между тем, если нарушен липидный обмен, наблюдаются низкие уровни митохондриального окислительного фосфорилирования, и это может быть связано с плохим прогнозом при GC. Кетогенная диета, состоящая из среднего содержания белка, низкого уровня углеводов и обогащенного омега-3 жирных кислот и триглицеридов со средней длиной цепи, приводило к снижению поглощение глюкозы и существенному ингибированию роста GC.
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 14.09.2021, 06:52   #105
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 141
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Продолжим.

Аллостерическая регуляция гликолиза придает метаболическую пластичность по отношению к локальному pO2. Поскольку гликолитический поток номинально быстрее, чем у OXPHOS, эволюционно выбран эффект Пастера, чтобы связать обе скорости метаболизма. Энергетические метаболиты глюкоза-6-P, АТФ и цитрат сдерживают гликолитический поток посредством аллостерического ингибирования ключевых гликолитических ферментов. Ингибирование достигает своего апогея, когда кислород не является ограничивающим субстратом для OXPHOS, что позволяет полностью окислить глюкозу. Когда уровни кислорода ограничены или когда pO2 кол***ется, полное окисление глюкозы и, как следствие, уровни АТФ и цитрата, образующихся окислительно, снижаются. Эффект Пастера сбрасывается до менее выраженного ингибирования, что позволяет ускоренному гликолизу компенсировать дефектное производство АТФ.

Экстремальная ситуация, характеризующаяся полным подавлением эффекта Пастера, встречается при тяжелой гипоксии. Энергетический кризис связан с увеличением клеточных уровней фруктозо-1,6-bisР, АДФ, АМФ и неорганического фосфата (Pi). Эти молекулы вызывают серию аллостерических стимулов, которые ускоряют гликолитический поток. Таким образом, гликолиз становится основным источником клеточного производства АТФ, спасательной ситуацией, позволяющей кратковременное выживание клеток до восстановления pO2.

Oпухолевые клетки из-за стремления к безудержному распространению постоянно теряют доступный запас кислорода, вторгаясь в регионы, удаленные от кровеносных сосудов. Рост также связан с ослаблением изначально плотной сосудистой сети. Эти условия составляют исходную почву для установления устойчивой гипоксии опухоли, которая не может быть долгосрочно преодолена единственно подавлением эффекта Пастера. В формирующихся опухолях опухолевые клетки на дальнем краю кислородного градиента имеют две возможные судьбы: смерть или метаболическая адаптация. Гипоксическая смерть - типичный признак спящих опухолей, то есть микроскопических бессимптомных поражений, характеризующихся динамическим равновесием между пролиферацией оксигенированных клеток и гибелью гипоксических. Для сравнения (и, надеюсь, для нас) стойкое переключение на гликолитический метаболизм - редкое событие, знаменующее вступление опухоли в фазу экспоненциального роста.

Во время гипоксии HIF-1α избегает протеолитической деградации, чтобы мигрировать в ядро ​​клетки, где он связывается с HIF-1β (см.выше). Для инициации транскрипции дополнительно требуется взаимодействие HIF-1 с кофакторами p300 и комплексом ДНК-полимеразы II для связывания с элементами, чувствительными к гипоксии (HRE) генов-мишеней. Генные продукты в основном относятся к двум категориям: такие, как
эритропоэтин, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и индуцибельная синтаза оксида азота (iNOS), направленные на восстановление местного pO2; и те, кто участвует в ускорении гликолитического потока.

HIF-1, как я уже упомянул, активно влияет на процесс гликолиза. Так, HK2 связываясь с внешней митохондриальной мембраной, не только тормозит апоптоз, но и приобретает нечувствительность к ингибированию отрицательной обратной связью с помощью G6P, тем самым обеспечивая эффективный захват глюкозы опухолевыми клетками.

Фруктозо-2,6-бисфосфат (F2,6BP) - побочный продукт гликолиза и одновременно его ключевой регулятор, действующий как аллостерический активатор PFK1, одного из ферментов, контролирующих скорость гликолиза. F2,6BP продуцируется из фруктозо-6-фосфата (F6P) семейством гомодимерных ферментов, известных как 6-фосфофрукто-2-киназа / фруктозо-2,6-бисфосфатаза (PFKFB).

PFKFB представляют собой бифункциональные ферменты, которые катализируют либо АТФ-зависимое фосфорилирование F6P до F2,6BP (активность PFK2), либо дефосфорилирование F2,6BP до F6P (активность FBPase). Семейство состоит из четырех членов, среди которых PFKFB1, PFKFB2 и PFKFB4 в базовых условиях проявляют одинаковую активность PFK2 и FBPase , тогда как PFKFB3 имеет высокую активность PFK2 и почти не имеет активности FBPase. Транскрипция всех четырех генов PFKFB индуцируется гипоксией, но основная индукция наблюдается для гена PFKFB3, который является мишенью для HIF-1. Гипоксическая стимуляция активности PFK2 PFKFB3 дополнительно усиливается за счет фосфорилирования остатка серина в положении 462, в процессе с участием AMPK. В результате гликолитический поток приобретает еще одно регулирующее ответвление.

Пируваткиназа (PK) имеет четыре изоформы, из которых PKM1 / M1-PK и PKM2 / M2-PK продуцируются альтернативным сплайсингом транскриптов гена PKM, гена-мишени HIF-1. Альтернативный сплайсинг регулируется гетерогенными ядерными рибонуклеопротеидами (hnRNP) I, A1 и A2 (которые связываются с экзоном 9 и подавляют сплайсинг с PKM1), в свою очередь контролируемых c -Myc. Селекция изоферментов обеспечивает быстрое размножение, наблюдаемое в опухолях.

В отличие от PKM1, PKM2 является характерным изоферментом клеток с высокоскоростным синтезом нуклеиновых кислот, включая нормальные пролиферирующие клетки, эмбриональные клетки, взрослые стволовые клетки, а также, что важно, опухолевые клетки. Во время тканевой дифференцировки в процессе развития эмбриональная PKM2 заменяется тканеспецифичными изоформами. Однако опухолеобразование связано с повторной экспрессией PKM2 вместе с подавлением экспрессии PKM1 и других изоферментов. Эта «гликолитическая дедифференцировка» предлагает ключевое преимущество с точки зрения метаболической пластичности, потому что, в отличие от PKM1 (существующей только в активной тетрамерной форме), PKM2 может экспрессироваться либо как активный тетрамер, либо как димер с низким сродством к фосфоенолпирувату(PEP).

PKM2 в своей высокоактивной тетрамерной конформации обеспечивает в результате гликолиза производство АТФ с высоким выходом, тогда как в своей почти неактивной димерной конформации он обеспечивает метаболическое узкое место, позволяющее перенаправлять гликолитические промежуточные продукты на биосинтез, в частности, подпитка через PPP для синтеза ДНК.

Баланс между тетрамерным и димерным PKM2 - это кол***ющийся феномен, подверженный аллостерической регуляции. Вкратце, тетрамерной активной форме способствует накопление вышестоящего гликолитического промежуточного соединения F1,6BP и побочного продукта биосинтеза серина; инактивирующая димеризация, наоборот, индуцируется, когда концентрация последующих продуктов биосинтеза (аланина, других аминокислот и липидов) увеличивается (см.выше). Димерная конформация дополнительно стимулируется фосфорилированием тирозина 105 несколькими онкогенными тирозинкиназами.

Пируват находится в центре между различными метаболическими путями: он является продуктом гликолиза, продуктом окисления малата в пролиферирующих клетках, основным топливом цикла TCA, предшественником аланина в обратимом трансаминировании, реакции с участием глутамата в качестве донора азота и субстратом окислительно-восстановительной реакции с образованием лактата. Последняя реакция, сочетающая восстановление пирувата с окислением NADH до NAD +, позволяет пополнить пул NAD +, необходимый для самодостаточности гликолиза.

Восстановление пирувата до лактата также позволяет гликолитическим клеткам поддерживать уровни пирувата на достаточно низком уровне; эта обратимая реакция катализируется семейством тетрамерных ферментов ЛДГ. LDH образуются путем расположения до четырех копий двух различных субъединиц: субъединица LDH-H кодируется геном LDH-B и повсеместно экспрессируется в здоровых тканях, тогда как субъединица LDH-M кодируется HIF-1-мишенью - геном LDH-A и, следовательно, индуцируется гипоксией.

Расположение субъединиц с образованием активных тетрамеров может привести к образованию пяти различных ферментов, от LDH1 до LDH5. LDH5 / LDH-4M предпочтительно катализирует восстановление пирувата в лактат и играет ключевую роль в поддержании высокого гликолитического потока и устойчивости к апоптозу. LDH1 / LDH-4H предпочтительно катализирует окисление лактата в пируват, а LDH2, LDH3 и LDH4 обладают промежуточной ферментативной активностью. Повышенная экспрессия LDH5 имеет н***агоприятное прогностическое значение для многих опухолей человека. Напротив, LDH1 / LDH-4H чаще всего подавляется в гликолитических раковых клетках.

Последний раз редактировалось albert52; 14.09.2021 в 06:55..
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 16.09.2021, 05:10   #106
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 141
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Продолжим.

Пируватдегидрогеназа (PDH), фермент, заставляющий пируват вступать в цикл TCA, подвергается фосфорилирующему ингибированию PDK1. PDK1 контролирует митохондриальную активность: при активации предотвращает попадание пирувата в цикл TCA; в неактивном состоянии пируват превращается в ацетил-коА и может служить предшественником для производства катаплеротических продуктов цитрата и изоцитрата (инициируя биогенез липидов), глутамата (генерирующего глутамин) и малата (для производства НАДФН и пирувата через яблочную кислоту). При этом НАДФН, продуцируемый либо из PPP, либо из малата, выполняет две основные функции: он является необходимым кофактором для липогенеза (стадия HMG-CoA редуктазы) и используется в качестве восстановителя для регенерации глутатиона (GSH) из его окисленной дисульфидной формы. (GSSG). Как антиоксидант, GSH выводит токсины на АФК.

В условиях гипоксии ингибирование PDH преследует две основные цели: ориентировать пируват на реакцию LDH5 для производства НАД + и предотвратить чрезмерное производство активных форм кислорода (АФК) митохондриями. В самом деле, хотя кислород является основным акцептором электронов, производимых дыхательной цепью, электроны передаются воде, чтобы произвести ROS, когда кислорода не хватает. Как продукт гена-мишени HIF-1, PDK1 связывает гипоксию с ослаблением активности дыхательной цепи. Подобно HK2, было показано, что HIF-1 кооперируется с c-Myc для трансактивации PDK1. Высокая экспрессия PDK1 сильно коррелирует с плохим исходом рака головы и шеи.

Реакция LDH5 дает эквимолярные концентрации лактата (из пирувата) и протонов (из NADH). Чтобы избежать внутриклеточного закисления и гибели, гликолитические клетки должны экспортировать протоны. Некоторые системы адаптированы для транспорта протонов, среди которых MCT1, MCT2, MCT3 и MCT4 являются пассивными лактат-протонными симпортерами. MCT4 (Km лактат = 22 мМ) имеет самое низкое сродство к лактату, кодируется геном-мишенью HIF-1 и поэтому адаптирован для экспорта молочной кислоты из гликолитических опухолевых клеток. Он играет важный вклад в регуляцию внутриклеточного pH (pHi): хотя он имеет только низкое сродство к лактату, его высокая скорость обмена обеспечивает эффективный экспорт протонов.

MCT1 (Km лактат = 3,5–10 мМ) имеет промежуточное сродство к лактату и повсеместно экспрессируется в здоровых и раковых тканях. При раке он способствует поглощению лактата окислительными опухолевыми клетками в недавно описанном метаболическом пути, включающем окисление лактата в пируват, чтобы подпитывать цикл TCA . MCT2 (Km лактат = 0,5 мМ) и MCT3 (Km лактат = 5 мМ) имеют самое высокое сродство к лактату и специализируются на импорте лактата в специфические ткани, такие как печень (цикл Кори), почки и сетчатка. Недавно было показано, что высокая экспрессия как MCT1, так и MCT4 коррелирует с инвазивностью клеток рака легких.

Метаболический симбиоз предложен в качестве обоснования эффективной доставки глюкозы в компартмент гипоксических опухолевых клеток. Он основан на обмене лактата: гипоксические / гликолитические опухолевые клетки производят лактат, а нормоксические / окислительные опухолевые клетки потр***яют лактат окислительно. Последний процесс включает окисление лактата в пируват с помощью LDH1.
Ядром симбиоза является метаболическое предпочтение оксигенированных опухолевых клеток лактата по сравнению с глюкозой в качестве окислительного топлива, что, как следствие, улучшает распределение глюкозы по областям гипоксической опухоли. Обоснование метаболического предпочтения включает конкуренцию между LDH1 и гликолитическим ферментом GAPDH за NAD + (LDH1 является более эффективным путем в сочетании с тем фактом, что лактат ингибирует активности HK и PFK1. В симбиотической модели MCT4 служит для экспорта лактата из гликолитических опухолевых клеток, а MCT1 является основным помощником поглощения лактата окислительными опухолевыми клетками.

В то время как HIF-1 эволюционировал для облегчения производства энергии посредством гликолиза в условиях гипоксии, c-Myc, напротив, способствует биогенезу митохондрий в нормоксических условиях. Оба пути являются взаимоисключающими в нормальных клетках, но во многих опухолях, однако, обнаружено, что c-Myc сверхэкспрессируется следствие амплификации генов, измененного контроля транскрипции и хромосомной транслокации.

Поскольку мРНК HIF-1α содержит полипиримидиновые участки, обычно считается, что PI3K / Akt / mTOR стимулирует кэп-зависимую трансляцию мРНК HIF-1 посредством активации двух нижестоящих мишеней mTOR, p70S6K и 4E-BP1; здесь активация HIF-1α опосредуется VHL-независимым путем. Поскольку индукция активности HIF-1, по-видимому, играет решающую роль в метаболизме рака, ингибирование HIF-1 было вовлечено в блокирование роста и прогрессирования опухоли.

Любая пролиферирующая клетка в организме подвергается метаболическому переключению, в первую очередь состоящему из разъединения цикла TCA и OXPHOS. Таким образом органические кислоты, такие как цитрат, изоцитрат и малат, могут просачиваться из митохондрий. При этом самоавтономный аэробный гликолиз является неотъемлемой частью пролиферативного фенотипа рака.

В процессе канцерогенеза основные факторы плюрипотентности OCT4, SOX2 и Nanog занимают многие регионы генов гликолитических ферментов и участвуют в прямой транскрипционной регуляции гликолиза. Недавнее исследование показало важную роль некодирующей РНК, Lncenc1, для экспрессии связанных с гликолизом генов. Удаление гена Lncenc1 снижает потр***ение глюкозы и продукцию лактата более чем на 50%, что указывает на нарушение гликолиза. Lncenc1 взаимодействует с двумя РНК-связывающими белками, полипиримидиновым белком, связывающим тракт 1 (PTBP1) и гетерогенным ядерным рибонуклеопротеином K (HNRNPK), оба из которых регулируют экспрессию гликолитических генов для поддержания способности раковых клеток к самообновлению. Поскольку комплекс, содержащий Lnecn1, PTBP1 и HNRNPK, занимает промоторные области генов гликолиза, Lncenc1, PTBP1 и HNRNPK могут напрямую усиливать транскрипцию этих генов.

Митохондрии в гипоксических раковых клетках имеют глобулярную форму, а их кристы слабо развиты и незрелы, что может использоваться как индикатор начинающейся плюрипотентности. Отмечается низкое количество копий митохондриальной ДНК, а митохондрии обычно локализуются в перинуклеарной области. Кроме того, мутация erv1-подобного фактора роста увеличивает экспрессию ГТФазы, связанной с динамином 1 (Drp1), фактором, который участвует в делении митохондрий, что затем вызывает крайнее деление митохондрий.

Несвязанный белок 2 (UCP2) шунтирует пируват из митохондрий, тем самым смещая производство АТФ от OxPhos к гликолизу. Кроме того, UCP2 отделяет ETC от производства АТФ, предположительно для того, чтобы уменьшить образование активных форм кислорода (ROS). Известно, что OxPhos в митохондриях генерирует АФК, которые потенциально могут повредить белки, липиды и нуклеиновые кислоты в клетках. Благодаря UCP2, ESCs поддерживают продукцию ROS на низком уровне и обладают относительно низкими уровнями окисленных белков, липидов и ДНК.

Несвязанный белок 2 (UCP2) в ESCs шунтирует пируват из митохондрий, тем самым смещая производство АТФ от OxPhos к гликолизу. Кроме того, UCP2 отделяет ETC от производства АТФ, предположительно для того, чтобы уменьшить образование активных форм кислорода (ROS). Известно, что OxPhos в митохондриях генерирует АФК, которые потенциально могут повредить белки, липиды и нуклеиновые кислоты в клетках. Благодаря UCP2 продукция ROS поддерживается на низком уровне и клетки обладают относительно низкими уровнями окисленных белков, липидов и ДНК. Во время первой стадии онкогенеза UCP2 подавляется, что, вероятно, способствует увеличению АФК и геномной нестабильности, в то время как он запускается и сверхэкспрессируется на более поздних стадиях развития рака, вызывая устойчивость злокачественных клеток к терапии и агрессивность опухоли в основном за счет антиапоптотических механизмов, индуцированных ослаблением продукции АФК.
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 20.09.2021, 02:03   #107
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 141
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Продолжим.

Несвязанные белки (UCPs) представляют собой митохондриальные белки-переносчики анионов, локализованные во внутренней мембране митохондрий. В настоящее время у млекопитающих идентифицировано пять членов семейства UCP. Среди них UCP2 широко распространен по всему организму, что предполагает различные и широкие функции этого митохондриального разобщающего белка. В основном, антиоксидантная роль UCP2 обусловлена ​​его способностью снижать митохондриальный потенциал и рассеивать протонный градиент. Это предотвращает чрезмерное увеличение протонодвижущей силы, тем самым уменьшая количество активных форм кислорода (АФК), особенно супероксид-ионов, образующихся в результате утечки электронов из транспортной цепи митохондрий.

UCP2 - это чувствительный к окислительно-восстановительному потенциалу белок, функционирующий как митохондриальный окислительно-восстановительный датчик. В результате окисления UCP2 активируется, становясь важным компонентом механизмов антиоксидантной обратной связи, обычно участвующих в цито-защитных событиях, контролирующих выработку митохондриальных ROS и регулирующих окислительно-восстановительные цитозольные сигнальные пути.

Антиоксидантную функцию UCP2 можно рассматривать как перекресток между эффектом Варбурга и регуляцией аутофагии в раковых клетках.Вообще, эффект Варбурга можно рассматривать как метаболическую адаптацию раковых клеток, несущих митохондрии с дефицитом антиоксидантов. В межмембранном пространстве митохондриального матрикса канал, образованный этими белками, может также способствовать оттоку из митохондрий в сторону цитозоля пирувата и промежуточных продуктов цикла Кребса, тем самым ограничивая митохондриальное окисление глюкозы и поддерживая эффект Варбурга (см. выше).

UCP2 опосредует цитозольную стабилизацию гликолитического фермента глицеральдегида-3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH). ROS, продуцируемые ингибированием UCP2, способны стимулировать окисление этого гликолитического фермента, определяя его конформационные изменения, которые способствуют его транслокации в ядро, где он может впоследствии активировать экспрессию GAPDH-регулируемых генов, таких как решающий аутофагический ген Atg12. Также сверхэкспрессия UCP2 активирует фосфофруктокиназу 2 / фруктозо-2,6-бисфосфатазу 2 (PFKFB2), тем самым усиливая гликолиз (см. выше). Напротив, siRNA-опосредованное ингибирование PFKFB2 вызывает заметное снижение гликолиза, пролиферации и трансформации клеток в сверхэкспрессируемых UCP2 клетках.

Опухолевые стволовые клетки (ОСК)

Раковые клетки имеют много общего с эмбриональными стволовыми клетками (ЭСК). Например, агрессивный рак и ESC имеют общую сигнатуру экспрессии генов, которая включает сотни генов. Поскольку гены ESC не присутствуют в большинстве тканей взрослого человека, они могут быть идеальными кандидатами-мишенями для диагностики и лечения рака. Так, SALL4, член семейства spalt-подобных (SALL) генов (от SALL1 до SALL4) играет важную роль в поддержании плюрипотентных и самообновляющихся свойств эмбриональных стволовых клеток (ESC). После рождения экспрессия SALL4 подавляется и отсутствует в большинстве тканей взрослого человека. Однако SALL4 повторно экспрессируется при различных формах рака. Так, в солидных опухолях SALL4 был впервые изучен в опухолях зародышевых клеток, например, опухолей семенных клеток яичка и злокачественных зародышевых опухолей яичников.

SALL4-положительные клетки HCC имеют паттерн экспрессии генов, подобный паттерну экспрессии фетальных печеночных клеток-предшественников. Эти ГЦК имеют тенденцию быть более агрессивными и связаны с плохим прогнозом. PTEN был идентифицирован как ключевой нижестоящий целевой ген для SALL4, который напрямую взаимодействует с репрессорным комплексом NuRD и рекрутирует его в промоторную область PTEN. Что касается гликолиза, то нокдаун SALL4 приводит к ингибированию поглощения глюкозы и активности HK-2.

Согласно теории ОСК, основная масса опухоли состоит из множества гетерогенных дифференцированных раковых клеток, подпитываемых редкой популяцией ОСК (от 1% до 10%), характеризующихся способностью к самообновлению и дифференцировке. Основная регуляторная сеть для поддержания и самообновления эмбриональных стволовых клеток OCT4, SOX2, KLF4, NANOG и SALL4 аномально экспрессируются в образцах опухолей человека, что свидетельствует о наличии раковых стволовых клеток. Фактор транскрипции Zscan4 также связан с фенотипом стволовых клеток в плоскоклеточной карциноме головы и шеи человека (HNSCC); его сверхэкспрессия связана с повышенным гиперацетилированием гистона 3 на промоторах NANOG и OCT4.

Способность к развитию множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) у ОСК связана с активизацией транспортеров аденозинтрифосфат-связывающей кассеты (ABC), которые представляют собой насосы оттока, экспрессирующиеся на высоком уровне на мембране клеток-предшественников, и отвечают за защиту популяции стволовых клеток от токсичных молекул. Кроме того, после медикаментозного лечения другие молекулярные пути могут действовать в поддержании выживания РСК. Так, аутокринная передача сигналов VEGF / VEGFR-1 (Flt) активируется в субпопуляции высоко онкогенных клеток в ответ на лечение цисплатином (CDDP) и характеризуется экспрессией генов плюрипо -тентности OCT4, NANOG и BMI1.

WNT регулирует киназу пируватдегидрогеназы, PDK1, путем фосфорилирования и инактивации ферментного комплекса пируватдегидрогеназы (PDH), ответственного за превращение пирувата в ацетил-КоА. Уменьшение входа ацетил-КоА в ТСА и окисли -тельного фосфорилирования приводит к снижению митохондриального дыхания и, следовательно, к снижению уровней АФК. Передача сигналов Notch1 также играет роль в регуляции метаболизма в ОСК. В частности, при связывании с лигандом Jagged1 Notch1 активирует нижестоящий каскад, который посредством взаимодействия с PTEN-индуцированной киназой 1 (PINK1) приводит к активации mTORC2 / AKT, что в свою очередь, фосфорилирует SOX2 и OCT4 и, следовательно, положительно способствует поддержанию стволовости. mTORC2 также участвует в репрессии FoxO3, фактора транскрипции, который отвечает за ингибирование гликолитического пути.

Стволовые клетки рака желудка (GCSC) демонстрируют отчетливую экспрессию нескольких поверхностных маркеров. К ним относятся: CD44 (кластер дифференцировки 44), EpCAM (молекула адгезии эпителиальных клеток), LGR5 (богатый лейцином, содержащий повторы, рецептор 5, связанный с G-белком), ALDH1 (альдегиддегидрогеназа 1), CD133 и SOX2. Степень выраженности этих маркеров связана с инвазией сосудов и лимфатических узлов, размером опухоли и ответом на химиотерапевтические препараты.

Экзогенная абсорбция или эндогенный синтез липидов играет важную роль в поддержке самообновления ОСК во время процесса туморогенеза. Так, ингибирование АТФ-цитратлиазы, фермента, ответственного за превращение цитозольного цитрата в ацетил-КоА, приводит к подавлению транскрипционного фактора Snail, ключевого регулятора фенотипа стволовости раковых стволовых клеток. FASN, ключевой липогенный фермент, который превращает ацетил-КоА и малонил-КоА в пальмитат, резко активируется при многих раковых заболеваниях. Ингибирование активности FASN церуленином вызывает регресс в образовании опухолевых сфер со снижением экспрессии маркеров стволовости, таких как нестин и CD133, и увеличением экспрессии маркеров дифференцировки.
Вообще, ОСК поддерживают свою стволовость, синтезируя большее количество мононенасыщенных липидов (МНЖК). Этот процесс опосредуется специфическими ферментами, такими как стеароил-КоА-десатураза-1 (SCD1), которая при раке желудка активируется, что приводит к плохому прогнозу.

Nanog, маркер стволовых клеток, перепрограммирует метаболизм опухолевых стволовых клеток (TIC), подавляя экспрессию генов OXPHOS и активируя окисление жирных кислот (FAO). Подавление СРТ1, фермента, ограничивающего скорость FAO, снижает устойчивость к 5-ФУ и оксалиплатину.

Последний раз редактировалось albert52; 20.09.2021 в 02:06..
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 21.09.2021, 02:44   #108
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 141
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Продолжим.

FA обеспечивают еще один путь топлива для CSC. Экспрессия транслоказы FA (также известная как CD36), которая способствует захвату липидов, коррелирует с плохим прогнозом при различных формах рака, а CD36 считается маркером стволовых клеток в опухолях груди, головного мозга и жировой ткани.

Наряду с метаболизмом жирных кислот, метаболизм холестерина также является признаком рака. В частности, увеличение уровней SREBP2, фактора транскрипции, ответственного за биосинтез и гомеостаз холестерина, коррелирует с увеличением основной массы опухолевых стволовых клеток. Глутамин в раковых стволовых клетках используется в качестве основного источника азота, поскольку он представляет собой хороший донор восстановленного азота для создания пуриновых и пиримидиновых оснований, а также белков.

Кетоновые тела используются в качестве субстрата для производства энергии в раковых стволовых клетках, поскольку они превращаются в ацетил-КоА, который входит в цикл TCA, обеспечивая углерод для производства энергии. Было обнаружено, что новый класс соединений, названных «митокетосцины», нарушает это преобразование, что приводит к ингибированию пролиферации стволовых клеток рака груди.

Выявлена связь между низкими уровнями внутриклеточных АФК и стволовостью рака. Глутатион (GSH) - это антиоксидантный пептид, который широко представлен в митохондриях эукариотических клеток. GSH участвует в поддержании окислительно-восстановительного баланса посредством детоксикации АФК и в защите фосфолипидов в митохондриальной мембране. Высокие уровни внутриклеточного GSH могут быть обусловлены высокой активностью переносчика плазматической мембраны xCT, субъединицы переносчика цистин-глутаматного обмена, который участвует в захвате цистеина, необходимого для синтеза GSH. Интересно, что высокие уровни глутатиона обнаружены в эмбриональных и мезенхимальных стволовых клетках, где они отвечают за поддержание стволовости. Точно так же высокие уровни GSH вместе с GSH-связанными ферментами обнаруживаются в ОСК желудка, печени и рака груди. ОСК поджелудочной железы демонстрируют высокий уровень содержания GSH и активацию нескольких генов, участвующих в передаче сигналов GSH.

Продукция АФК индуцирует активацию киназы ASK1 (Apoptosis signal-regulating kinase 1), которая через активацию MAPK3 / 4/6 приводит к фосфорилированию и активации p38. Фосфорилированный p38 отвечает за активацию апоптоза и остановку роста, таким образом, играя отрицательную роль в онкогенезе. В GCSC взаимодействие CD44v с xCT приводит к увеличению внутриклеточного GSH, что приводит к подавлению ROS-p38 MAPK и усилению развития опухоли. Затем специфическая терапия, направленная на путь CD44v-xCT, может нарушить способность GCSC защищаться от окислительного стресса, повышая чувствительность к доступным методам лечения рака. Действительно, ингибирование транспортера xCT сульфасалазином повышает чувствительность стволовых клеток рака желудка к химиопрепаратам, что положительно влияет на клиническую эффективность химиотерапии.

Сверхэкспрессия некоторых miRNA (oncomiR) из-за геномной амплификации их кодирующей области отрицательно регулирует уровни генов-супрессоров опухолей. Напротив, делеции или мутации потери функции в кодирующих областях miRNA, которые регулируют протоонкогены, приводят к снижению контроля над ростом и дифференцировкой клеток, раскрывая их канцерогенный потенциал. Так, HK-2, первый фермент, ограничивающий скорость гликолиза, может модулироваться miR-181b, которая имеет сайт связывания в 3'-нетранслируемой области транскрипта HK-2 и подавляется в тканях рака желудка.

Также выявлено подавление уровня экспрессии miR-422a, которое обратно коррелирует с размером опухоли и глубиной инфильтрации. miR-422a связана с метаболизмом, поскольку она подавляет активность PDK2, восстанавливая превращение пирувата в Acetyl-CoA через фермент PDH. Также в GC были обнаружены неканонические miRNA, которые независимы от Drosha, фермента, ответственного за процессинг miRNA. В частности, было обнаружено, что miR-6778-5p поддерживает стволовые свойства GCSC путем блокирова -ния оси YWHAE / c-MYC, ответственной за сниженную экспрессию SHMT1, цитозольного изофермента, участвующего в метаболизме одноуглеродного фолат пути.

В GC lnc-MSCC1-AS1 способствует устойчивости к химиотерапии за счет перепрограммирования метаболизма липидов. Эту роль приписывают антагонизму с miR-145-5p, которая способствует апоптозу опухолевых клеток за счет увеличения уровней ROS и токсичности, связанной с лекарством.

Опухолевые клетки обладают способностью ретродифференцироваться в незрелые состояния под влиянием своего микроокружения. Важно отметить, что это фенотипическое преобразование происходит параллельно с метаболической перестройкой, и согласно теории метаболизма, метаболическое перепрограммирование представляет собой первый шаг эпителиально-мезенхимального перехода (EMT) и приобретения черт стволовости. Помимо провоспалительных цитокинов, которые, как известно, инициируют процесс ретродифференцировки, высвобождение катехоламинов в микроокружении опухоли может модулировать как ЕМТ, так и метаболические изменения в раковых клетках за счет активации факторов транскрипции ЕМТ (ZEB1, Snail или Slug (SNAI2)).

В отличие от нормальных клеток, опухолевые клетки обычно подвергаются неполной ЭМП, которая наделяет клетки способностью избегать апоптоза, аноикиса и старения и избегать иммунного надзора (см. выше). Они могут переходить из состояния покоя в состояние пролиферации и / или совершать дифференцировку, при этом производные дифференцированные клетки способны ретродифференцироваться к состоянию CSC. Так, воспалительная среда, содержащая трансформирующий фактор роста TGF-β1, интерлейкин IL-6 и фактор некроза опухоли TNF-α, запускает EMT и направляет дифференцированные опухолевые гепатоциты в программу ретродифференцировки по отношению к клеткам, несущим CSC фенотип. Также при раке груди IL-6, секретируемый опухолевыми клетками, участвует в инициации EMT, что приводит к обогащению субпопуляции CSC-подобных CD44 + клеток с мезенхимальным фенотипом и инвазивными свойствами.

Перепрограммирование от гликолиза к окислительному фосфорилированию (OXPHOS) происходит во время дифференцировки эмбриональных стволовых клеток, в то время как обратный сдвиг от OXHPOS к гликолизу происходит во время генетического репрограммирования соматических клеток в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки. (ИПС). Принятие гликолитического метаболизма может быть вызвано ограничениями микросреды, такими как гипоксическая среда, или вызвано дисфункцией митохондрий. К сожалению, высокая пластичность опухолевых клеток позволяет им перемещаться по осям метаболизма / дифференцировки, чтобы адаптироваться к окружающей среде. Это свойство способствует устойчивости к химиотерапии и рецидиву рака.

Последний раз редактировалось albert52; 21.09.2021 в 02:53..
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 22.09.2021, 09:18   #109
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 141
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Продолжим.

В основе регуляции стволовых клеток кишечника лежит постоянное перекрестное взаимодействие между эпителиальными и лежащими в основе мезенхимальными клетками в нише стволовых клеток кишечника. Эти перекрестные связи опосредуются ключевыми путями, включая пути Wnt, Hedgehog (HH), Notch, PI3K и BMP. Нарушения в этом тонко регулируемом взаимодействии могут как инициировать опухоли кишечника, так и в сочетании с дополнительными генетическими изменениями или эпигенической активацией эмбриональных процессов, таких как эпителиально-мезенхимальный переход (EMT), приводить к инвазии и метастазированию опухоли.

Так как передача сигналов Wnt является важным детерминантом стволовости кишечника, был идентифицирован ген-мишень для Wnt, Lgr5 / GPR49, который экспрессируется исключительно в столбчатых клетках основания крипт (CBCs). CBCs расположены между клетками Панета, а позже были предложены как ISCs. Они также экспрессируют Msi-1, который важен для передачи сигналов Notch путем ингибирования экспрессии репрессора Notch Numb.
Lgr5 / GPR49 может также экспрессироваться в компартменте стволовых клеток других эпителиальных тканей, включая волосяной фолликул, молочную железу, эпителий желудка и, что важно, также в базальных областях крипт толстой кишки.

Связывание лигандов Wnt с их рецепторами, Fzd / LRP5 / 6, предотвращает деградацию основного эффекторного β-катенина комплексом деструкции, содержащим APC и Axin1 / 2. Β-Catenin перемещается в ядро, где он действует как активатор транскрипции после связывания с членами семейства TCF / LEF (см. выше). Недостаток TCF4 приводит к истощению компартмента эпителиальных стволовых клеток в тонкой и толстой кишке. Другие мишени Wnt включают c-myc и cyclin D1, которые вместе с передачей сигналов Notch регулируют переключение ISC на транзитные амплификации клеток-предшественников секреторного эпителия крипт. Также наблюдается повышенная экспрессия гена-мишени Wnt сурвивина, который также считается предполагаемым маркером стволовых клеток. Впрочем, дифференциальная экспрессия генов-мишеней Wnt указывает на то, что эффекты передачи сигналов Wnt координируются посредством взаимодействия с другими сигнальными путями.

Почти все колоректальные аденомы и карциномы человека обнаруживают генетические изменения в одном из компонентов пути Wnt, в основном APC с потерей функции или мутации, активирующие β-catenin (см. выше). Мутации APC приводят к переходу от асимметричного к симметричному делению ISCs.

Сорок процентов всех колоректальных карцином человека показывают активированный путь PI3K-Akt, в основном из-за инактивации PTEN. Более того, наследственные мутации PTEN (синдром Каудена) приводят к возникновению гамартоматозных полипов кишечника. Передача сигналов PI3K усиливает самообновление ISC, что может быть объяснено связью между передачей сигналов PI3K и путем Wnt: p-Akt может фосфорилировать β-catenin, главный эффектор канонического пути Wnt. PTEN экспрессируется в градиенте между криптой и просветом с наиболее сильной экспрессией в клетках просвета эпителия и, таким образом, может участвовать в ограничении передачи сигналов Wnt к основанию крипты.

Костные морфогенетические белки (BMP) связываются с рецепторами BMP I или II типа (BMPR1 или BMPR2). Это приводит к фосфорилированию SMAD1, 5 или 8, которые затем образуют гетеродимер с SMAD4, перемещаются в ядро ​​и действуют как активаторы транскрипции. В кишечнике BMP4 секретируется межворсинчатыми стромальными клетками, а BMPR1 экспрессируется во всех эпителиальных клетках кишечника, способствуя их дифференциации. Так, ювенильный полипоз человека связан с мутациями в генах SMAD4 / DPC4 или BMPR1A. Физиологическими ингибиторами пути BMP являются Noggin и Gremlin, которые связывают и инактивируют BMP; эти антагонисты BMP экспрессируются в субэпителиальных миофибробластах кишечника в основании крипт.

Ингибирование передачи сигналов BMP в эпителиальных клетках кишечника с помощью Gremlin активирует передачу сигналов Wnt. Более того, BMP стабилизирует PTEN, тем самым приводя к снижению активности Akt и последующему снижению накопления ядерного β-катенина.

Передача сигналов Notch контролирует решения клеточной судьбы в развитии многих тканей. Лиганды Delta или Jagged связываются с рецептором Notch, тем самым вызывая его протеолитическое расщепление γ-секретазой. Фрагмент расщепления Notch, NCID, перемещается в ядро, где он действует как фактор транскрипции после димеризации с помощью RBP-jκ / CSL. Это индуцирует экспрессию фактора транскрипции bHLH, воздействующего на энхансер Hes, который в конечном итоге активирует факторы, участвующие в контроле пролиферации и дифференцировки. Нокаут RBP-jκ или Hes1 приводит к увеличению количества секреторных эпителиальных клеток, а регулируемое снижение передачи сигналов Notch в сотрудничестве с активацией специфических факторов bHLH, таких как Atoh1 и NeuroD, индуцирует специфическую дифференцировку в кишечные эпителиальные клоны.

Морфогены Sonic hedgehog (Shh) и Indian hedgehog (Ihh) секретируются эпителиальными клетками, а их рецептор Patched (PTCH) экспрессируется в субэпителиальных миофибробластах. Следовательно, передача сигналов Hedgehog (HH) не участвует напрямую в судьбе эпителиальных клеток, но важна для построения правильной общей структуры крипт и ворсинок слизистой оболочки кишечника. Поэтому нарушение передачи сигналов HH также оказывает сильные вторичные эффекты на эпителиальные клетки кишечника. При этом передача сигналов Wnt усиливается, увеличивается пролиферация и в ворсинах образуются атипичные структуры крипт. Эти эффекты могут быть приписаны снижению экспрессии BMP стромальными клетками, которая обычно запускается HH. Более того, Ihh, подавляет экспрессию TCF4 и β-catenin и, таким образом, его паттерн экспрессии с макси -мумом на сайте просвета крипт в эпителии толстой кишки ограничивает передачу сигналов Wnt к основанию крипт.

Упрощенный взгляд на нишу стволовых клеток, который может оказаться гораздо более сложным: предполагаемые перекрестные связи передачи сигналов, определяющие нишу стволовых клеток и нишу дифференцирующихся клеток. В верхних областях крипт Ihh запускает экспрессию BMP в стромальных клетках, что затем активирует экспрессию PTEN в эпителиальных клетках. Все три фактора прямо или косвенно ингибируют передачу сигналов Wnt.
В самой нише стволовых клеток окружающие стромальные клетки секретируют ингибиторы BMP Noggin и Gremlin, что приводит к ослаблению репрессии передачи сигналов Wnt. Кроме того, строма обеспечивает лиганды Wnt для индукции передачи сигналов Wnt через рецепторы Fzd в стволовых клетках и транзитно-амплифицирующих клетках.

На продвинутой стадии аденомы эпителий обнаруживает большие области незрелого фенотипа, напоминающий ограниченную зону транзита-амплификации в нижних частях нормальных крипт и указывающий на рост популяции пролиферативных клеток. Более того, ядерный β-catenin все чаще обнаруживается на всем протяжении крипт и ассоциируется в аденомах человека с повышенной дисплазией .

Рак можно рассматривать, по крайней мере частично, как следствие нерегулируемого контроля стволовых клеток. Обоснование, подтверждающее происхождение опухолей кишечника стволовыми клетками:
1. В отличие от короткоживущих дифференцированных кишечных эпителиальных клеток, в этой высокооборотной ткани ISC являются долгоживущими, что позволяет накапливать критические генетические изменения.
2. При колоректальном раке наиболее частые, ограничивающие скорость мутации, такие как мутации, встречающиеся в гене APC, усиливают передачу сигналов Wnt, которая оказывается решающим регулятором ISC.
3. Типичные колоректальные аденокарциномы человека и соответствующие метастазы неоднородны и демонстрируют множество стадий дифференцировки в пределах отдельной опухоли, что соответствует происхождению стволовых клеток.
4. Концепция раковых стволовых клеток, первоначально разработанная для гематопоэтических неоплазий, становится общепринятой для солидных видов рака, включая колоректальный рак.
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 23.09.2021, 15:52   #110
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 141
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Продолжим.

Предполагается, что дифференцированная активация передачи сигналов Wnt регулирует разные функции дозозависимым образом. Так, инициирующие мутации (APC или β-catenin) приводят к слабой активации передачи сигналов Wnt, достаточной для нарушения нормальной регуляции ISC. Дополнительные соматические мутации, например, как показано для KRAS, или триггеры окружающей среды характорны для наиболее распространенных колоректальных аденокарцином человека. При этом динамическое микроокружение опухоли с гипоксией и воспалением может быть ответственным за варианты опухолевых клеток через геномную нестабильность и через эпигенетические изменения, что делает опухоль непредсказуемо разнообразной и трудно поддающейся лечению.

Также в эпителиальных клетках молочной железы человека активаторы EMT, например FoxC2, также могут придавать свойства стволовых клеток эпителиальным клеткам. А Lgr5 необходим для поддержания стволовых клеток рака груди и выявлена положительная корреляция между высокой экспрессией Lgr5 и более короткой выживаемостью пациентов.

Маркеры рака желудочно-кишечного тракта :
Колоректальный CD133 CD44, EpCAM, CD166
Гепатоцеллюлярный CD133 CD133
Поджелудочной железы, CXCR4 CD24, CD44, CD326 / ESA
играют важную роль в определении ISC и контроле кишечного морфогенеза и дифференцировки. Lgr5 также известный как рецептор, связанный с G-белком 49 (GPR49), является «сиротским» рецептором, принадлежащим к семейству G-белковых рецепторов (GPCR). Lgr5 модулирует силу канонической передачи сигналов Wnt посредством связывания со своим лигандом R-spondin. Нацеливание на клетки Lgr5 + антител, конъюгированных с различными лекарствами, демонстрирует высокую эффективность в уменьшении размера опухоли и пролиферации клеток рака толстой кишки. Впрочем, повторное появление Lgr5 + клеток после полного устранения Lgr5 + колоректального рака может быть результатом пластичности Lgr5- колоректального рака и перехода между Lgr5 + CSCs и Lgr5- CSCs.

Хронические воспалительные заболевания являются общепризнанными причинами рака; так, ось интерлейкин-33 (IL-33) / регуляторных Т-клеток (Tregs) может стать потенциальной терапевтической мишенью для лечения злокачественных опухолей, связанных с воспалением. Одним из ключевых медиаторов, обеспечивающих трансформацию ISC, является антиапоптотический белок BCL-2, который одновременно высоко экспрессируется в Lgr5 + CBC и является геном-мишенью пути Nf-κB. Более того, учитывая способность кишечных эпителиальных клеток к пластичности во время повреждения и регенерации тканей, кажется вероятным, что воспалительные сигналы из окружающей среды создают дифференцированные клетки с таким же онкогенным потенциалом, как и клетки ISC.

Нейтрофилы, рекрутируемые во время воспаления легких, могут инициировать пробуждение спящих раковых клеток.

Обычно считается, что активация воспалительного пути ядерного фактора NF -κB приводит к про-онкогенному воспалительному микроокружению. А комплекс IκB-киназы (IKKα и IKKβ) и его регуляторная субъединица (IKKγ) регулируют передачу сигналов NF-κB, при этом ядерная IκB-киназа α (IKKα) может напрямую связываться с промоторами факторов воспаления и Lgr5, что, в свою очередь, усиливает экспрессию Lgr5, в том числе за счет активации сигнального пути STAT3 во время прогрессирования, например, базальноклеточной карциномы. Впрочем сообщалось о RSPO2-индуцированной, Lgr5-зависимой передаче сигналов Wnt с отрицательной обратной связью, проявляющей в колоректальных опухолях супрессивную активность .

Морфологическая структура ткани кишечника предотвращает быстрое распространение мутировавших клеток, поскольку каждая из этих крипт сама по себе является динамической клеточной нишей без какого-либо обмена клетками между криптами. Однако количество крипт нестабильно из-за двух процессов, называемых делением и синтезом, что означает раздвоение и столкновение крипт соответственно. Эти противодействующие процессы компенсируют друг друга и случаются нечасто, если не происходит повреждение тканей.

В криптах с мутацией Kras наблюдается гораздо более высокая скорость деления. Множественные KRAS мутированные соседние крипты могут окружать CRC, предполагая , что в пределах области от KRAS мутантных крипт одна крипта подверглась дальнейшей трансформации. Таким образом, деление крипт, по-видимому, является важным механизмом злокачественной трансформации и прогрессирования в кишечнике, включая процесс, называемый полевой канцеризацией. Она представляет собой замену популяции нормальных клеток популяцией клеток, примированных к раку, которая может не демонстрировать морфологических изменений.

Как только аденома образуется при разрастании мутировавших крипт и имеет размер не менее 1 см, существует ~ 25% риск того, что эта новообразованная аденома подвергнется в следующие два десятилетия злокачественной трансформации в инвазивную карциному. В аденоматозных криптах присутствует ~ 9 функциональных опухолевых стволовых клеток на сотни клеток в каждой железе. Это контрастирует с процентом клеток Lgr5 +, который обнаруживается в аденомах, примерно ~ 20% от общей популяции (~ 400 клеток на железу), то есть только часть стволовых клеток аденомы являются ОСК.
В случае аденом человека была также продемонстрирована множественная дифференцировка в пределах железистых структур, что предполагает существование мультипотентных стволовых клеток. Уже на ранней стадии туморогенеза также возникает интрааденомное эпигенетическое клональное разнообразие.

Во время роста CRC продемонстрирована явная гетерогенность в динамике роста пула раковых клеток в различных областях опухоли, например, в клетках, расположенных рядом с границей или ближе к центру. Примечательно, что клоногенный рост происходит в основном на границе опухоли, а не в центре опухоли, то есть размножаются в основном окислительные опухолевые клетки, как я уже упоминал, предпочтительно использующие лактат для получения энергии.
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Ответ

Социальные закладки

Опции темы
Опции просмотра

Ваши права в разделе
Вы не можете создавать новые темы
Вы не можете отвечать в темах
Вы не можете прикреплять вложения
Вы не можете редактировать свои сообщения

BB коды Вкл.
Смайлы Вкл.
[IMG] код Вкл.
HTML код Выкл.

Быстрый переход


Текущее время: 06:36. Часовой пояс GMT.


Powered by vBulletin® Version 3.8.6
Copyright ©2000 - 2011, Jelsoft Enterprises Ltd. Перевод: zCarot
Форум общения и взаимопомощи больных людей. Советы для выздоровления.