Очерк натуральной онкологии

[albert52]

Диффузный рак желудка

Этиология DGC разнообразна. В то время как кишечная метаплазия хронической инфекционной этиологии (например, H. pylori) чаще связана с IGC, чем с DGC, вирус Эпштейна-Барра (EBV), по-видимому, связан с DGC, хотя сила этой связи не так высока. Употр***ение табака также, по-видимому, связано с развитием DGC.

Опухолевые клетки при DGC укрываются внутри богатой фиброзной стромы, которая простирается в подслизистые слои и возникает на фоне нормальной слизистой оболочки. Это контрастирует с IGC, который обычно проявляется как клетки, расположенные в трубчатых или железистых структурах, которые возвышаются над поверхностью слизистой оболочки и возникают на метапластическом фоне (см. выше).

Общие гены CNA-EMT между DGC и IGC включают GLI2, который связан с пролиферацией; EP300 с множественными функциями ингибитора противоопухолевого иммунного ответа посредством метаболической модуляции; PTPN11, связанный с прогрессированием РЖ; и NDRG1, связанные с метастазированием и плохим прогнозом при РЖ .
Гены EMT, связанные с IGC, включают MICAL2, MYC и PIK3R1. MICAL2, дестабилизирующий F-актин в динамике цитоскелета, был связан с плохим прогнозом при GC. PIK3R1 участвует в сигнальном пути PI3K/AKT, играя роль в апоптозе и выживании клеток, а также в резистентности к химиотерапии при GC.

На ранней стадии DGC мутантные клетки отслаиваются от желудочного эпителия и образуют небольшие поражения в слизистой оболочке (pT1a). Эти внутрислизистые поражения содержат диффузно распространенные перстневидные клетки (SRC) - см. выше. Кроме того, обычно присутствует небольшая фракция морфологически менее дифференцированных клеток, у которых отсутствует накопление муцина; со временем их количество увеличивается.
Более того, многие желудочные маркеры (ANXA10, VSIG1, CLDN18, CTSE, TFF2, MUC5AC и MUC6) и характерные для функций желудка, включая пищеварение, всасывание, секрецию и образование желудочного сока белки , такие как PGC, GIF, GAST и ATP4A, как было обнаружено, теряются в опухолях (повреждение и убыль генов надстройки). Потеря идентичности ткани желудка является важным общим признаком DGC.

В целом протеом опухоли был значительно обогащен белками эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП), клеточного цикла, репликации ДНК, контрольных точек, передачи сигналов p53 и путями воспалительной реакции, тогда как протеом близлежащей ткани был обогащен путями метаболизма, такими как метаболизм жирных кислот, окислительное фосфорилирование и метаболизм аминокислот (как я уже упоминал, опухолевые клетки подбирают себе или воспитывают соседей).
Так, ассоциированные с раком фибробласты (CAF) представляют собой основной компонент микроокружения поражений DGC и участвуют в прогрессировании и инвазии опухоли. CAFs очень распространены в опухолях DGC по сравнению с раком желудка кишечного типа, особенно в инвазивных областях опухолей. Опухолевые клетки могут привлекать предшественники CAF и стимулировать их переход к протуморозным CAF частично за счет секреции TGF-β. Кроме того, многие стромальные клетки, включая CAF и иммунные клетки, участвуют в формировании иммунорепрессивной среды в DGC, что может способствовать прогрессированию опухоли.

Отметим, что SRC являются дифференцированными гипопролиферативными клетками и, следовательно, вряд ли будут непосредственно способствовать возможной злокачественности DGC. Внутренняя дифференцировка отслоившихся клеток будет ограничивать рост поражений внутри слизистой оболочки и потенциально может также привести с течением времени к их исчезновению. Так, у пациентов с HDGC несмотря на наличие многих ранних поражений, в течение лет или десятилетий обычно развивается только одна распространенная опухоль, которая больше по размеру и проникает в подслизистую оболочку и более глубокие слои тканей (≥pT2).

В рамках Атласа генома рака (TCGA) DGC были преимущественно обнаружены в подгруппе GS (до 73%), хотя DGC также были замечены в небольшом количестве во всех других подгруппах. В соответствии с известной эпидемиологией DGC, подгруппа GS, как правило, диагностируется в более молодом возрасте.
В рамках исследования TCGA кластер GS также имел высокую частоту соматических мутаций CDH1 (37% случаев), мутаций RHOA (15% случаев) и слияния CLDN18 - ARHGAP (15% случаев). RHOA и CLDN18 - ARHGAP мутации являются взаимоисключающими. Когорта GS была связана с отсутствием значительной пользы от адъювантной терапии (HR для рецидива после химиотерапии = 0,83) и в целом худшим прогнозом.

Что касается протеомной классификации, то DGC можно отнести к подтипам клеточного цикла (PX1), EMT (PX2) и подтипу обогащения иммунологического процесса (PX3) только на основании их измененных паттернов протеома. Также PX1 имеет наименьшее количество мутаций ДНК, а PX3 - наибольшее; мутации ДНК в PX3 показали обогащение в нескольких путях, включая CXCR4, PI3K-AKT и пути фокальной адгезии.
Другие предлагаемые системы классификации больше ориентированы на клинико-патологические характеристики, в том числе предложенная Shah et al., которые разделили GC на три клинических подтипа - проксимальный недиффузный, дистальный недиффузный и диффузный - и обнаружили различные профили экспрессии генов для каждой подгруппы.

В исследовании из 87 мутировавших генов с укороченной мутацией только 4 гена ( RBMX , ARID1A , SOX9 и TMPO ) демонстрировали значительно более низкую экспрессию белка при рассмотрении только усеченных мутаций, предполагая, что очень немногие мутации сильно влияют на экспрессию белка. Из 9 генов, экспрессия которых в эксперименте была в целом изменена, продукты мутантного гена-супрессора опухоли (TSG) (ARID1A, ATM, BAX, PLEKHA6, SOX9) демонстрировали пониженную экспрессию, тогда как продукт онкогена MED12 демонстрировал повышенную экспрессию.

Мутации в TAF1 и KMT2C наблюдались исключительно в DGC, чаще наблюдались у тех, у кого была гистология перстневых клеток, с усеченными или вредными мутациями TAF1, обычно встречающимися вместе с мутациями CDH1 или TP53. Образцы DGC также имели более высокую плоидность, чем рак кишечного типа, с частой гетерозиготной делецией хромосомы 3p, области, охватывающей несколько генов-супрессоров опухоли, 9p24 с участием JAK2 и CD274(PD-L1) и дупликация 20q, которая включает несколько онкогенов.

Опухоли DGC также имели более высокую скорость нарушения регуляции важных сигнальных путей рака по сравнению с кишечным типом, включая контрольную точку клеточного цикла G2 / M, mTOR , MYC и сборку митотического веретена. Наконец, образцы DGC имели более высокие уровни Т-клеток памяти CD4 с более низкими уровнями цитотоксических лимфоцитов, моноцитов, NK-клеток, миелоидных дендритных клеток и нормальных перитонеальных фибробластов.

Что же касается обычно тестируемых биомаркеров в GC, сверхэкспрессия или амплификация HER2 менее часто наблюдается в DGC (6,2% против 32% в кишечном типе) и, по-видимому, исключают друг друга с мутациями RHOA. Кроме того, DGC вряд ли будет микросателлитно-нестабильным (MSI-H). Другие молекулярные биомаркеры, которые были связаны с DGC, включают изменения в пути PI3K / Akt / mTOR (такие как сверхэкспрессия фосфорилированных mTOR и HER , а также амплификации FGFR, приводящие к PI3K/ Akt и сверхэкспрессии или амплификации c- MET. С другой стороны, сверхэкспрессия VEGF / VEGFR , что связано с активацией NF-кВ с помощью H. Pylori, чаще ассоциируется с IGC.