Форум общения  больных людей. Неизлечимых  болезней  нет!


Вернуться   Форум общения больных людей. Неизлечимых болезней нет! > Болезни и методы лечения > Рак, онкологические больные

Ответ
 
Опции темы Опции просмотра
Старый 17.01.2022, 11:49   #121
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 149
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Продолжим.

Интерлейкин-8 (IL-8) является провоспалительным фактором, принадлежащим к семейству CXC-хемокинов. РПЖ продуцирует IL-8, который может способствовать ангиогенезу и инвазии опухолей. Было обнаружено, что IL-8 может имитировать роль VEGF, трансактивировать VEGFR2 и способствовать ангиогенезу. При остром панкреатите IL-8 еще выше и считается надежным показателем при оценке тяжести воспаления и некроза. Здесь также отметим ключевую роль интерлейкина-1β (IL-1β), который может стимулировать аутофагию в макрофагах и индуцировать стресс эндоплазматического ретикулума, который вызывает высвобождение Са2 + в цитоплазме. Это вызывает последующую активацию трипсиногена в области центроаценарных клеток и усугу***ет повреждение. Отметим еще, что IL-1β играет важную роль в нейроэндокринных опухолях, поскольку он направляет раковые клетки на нейроэндокринную дифференцировку.
IL-8 также является основным хемоаттрактантом для нейтрофилов, которые известны как клетки «первого ответа» врожденной иммунной системы. Степень их инфильтрации коррелирует со стадией опухоли при глиомах и раке поджелудочной железы. В ответ на присутствие растворимых иммунных медиаторов в месте опухоли эти ассоциированные с опухолью нейтрофилы (называемые TAN) приобретают либо противоопухолевые, либо проопухолевые функции, в зависимости от их поляризации в сторону фенотипа TAN1 и TAN2 соответственно.

Циклооксигеназа-2 (COX-2 ) является ключевым ферментом, участвующим в воспалении, и сообщается, что она повышена при раке поджелудочной железы. Высокие уровни COX-2 коррелируют с плохим прогнозом. Множество связывающих элементов было идентифицировано в промоторе COX-2 для TP53, NF-κB и других факторов транскрипции. Сигнальная ось SP1 / COX-2 может быть образована Sp1, который транскрипционно активирует экспрессию COX-2, что имеет значение для РПЖ.

Мутация в ингибиторе сериновой протеазы Kazal type-1 (ген SPINK-1) увеличивает вероятность развития у человека хронического панкреатита (ХП) в 12 раз. Мутации в гене SPINK-1 приводят к преждевременной активации трипсиногена и, как следствие, к панкреатиту. Заболевание является аутосомно-рецессивной и в то время как до 2% населения в целом имеют мутации SPINK1, фактическое число людей с панкреатитом, ассоциированным с SPINK-1, встречается крайне редко. Распространенность мутаций SPINK1 у пациентов с идиопатическим ХП, по сообщениям, составляет от 16% до 23%.

Во время панкреатита физиологическая роль аутофагии состоит главным образом в очистке от поврежденных органелл для поддержания гомеостаза клетки, гарантирующего лучшее выживание клеток поджелудочной железы. Вероятно, что по крайней мере одна часть защитного эффекта аутофагии во время острой фазы этого заболевания связано с секвестрацией зерен зимогена, которые содержат ферменты пищеварительных соков, ответственных за самоочищение пораженных участков при панкреатите. Зимофагия (гранулы аутофагии зимогена) сама по себе уменьшает доступность пищеварительных ферментов

В ацинарных клетках поджелудочной железы индукция аутофагии сопровождается активацией экспрессии гена Vacuole Membrane Protein 1 (VMP1). VMP1 кодирует трансмембранный белок, который был идентифицирован и клонирован в 2002 году именно благодаря его необычайной активации во время острой фазы панкреатита. Сверхэкспрессия VMP1 может вызывать аутофагию во многих клетках. VMP1 участвует в образовании фагофора после его прямого взаимодействия с аутофагическим белком беклин-1, индуцибельным p53 ядерным белком 2 (TP53INP2), и, возможно, его аналогом TP53INP1.
Аутофагия индуцируется и поддерживается мутацией онкогена KRAS и сильно усиливается при панкреатите. Гипотеза гласит, что аутофагию чаще всего вызывают панкреатит, основанный на сверхэкспрессии VMP1, что обеспечивает энергетическую потребность клеток, имеющих активную мутацию онкогена KRAS, что позволяет их трансформацию.

Клетки устраняют избыточные внутриклеточные АФК за счет экспрессии антиоксидантных генов, регулируемых машиной для детоксикации АФК. Экспрессия мутантного онкогенного KrasG12D, обычно присутствующего в PDAC, поддерживает повышенный уровень транскрипционного фактора NRF2 (см. выше) для усиления антиоксидантного ответа.

Хемокины представляют собой многофункциональные секретируемые пептиды, играющие важную роль в регуляции миграции лейкоцитов. Они разделены на 4 подгруппы (СС, СХС, СХ3С и ХС) в соответствии с характерным цистеиновым мотивом. Наиболее известным представителем рецепторов хемокинов является D6, который расположен на лимфатическом эндотелии и контролирует большинство воспалительных CC хемокинов. У здоровых людей D6 нейтрализует хемокины CC и тем самым отключают воспаление, делая хемокины недоступными. В отсутствии этих рецепторов хемокиновый лиганд-3 (CCL3), аберрантно (в избытке и в течение более длительного времени) привлекает CD3+ Т-клетки и тучные клетки, делая воспаление протуморогенным.
CXCL-12 представляет собой хемокин, также известный как производный стромы фактор 1 (SDF-1). Известно, что он является лигандом рецепторов CXCR4. Высокая экспрессия активации рецепторов CXCL-12 и CXCR4 в опухолях усиливает рост и ограничивает иммунный надзор в опухоли посредством локальных аутокринных и паракринных механизмов. Активация CXCR4 при раке поджелудочной железы приводит к повышенной экспрессии маркеров Smoothened, Gli1 и EMT.

Взаимодействие CXCR4 и SHH способствует обширному отложению стромы и создает физический барьер, который может объяснить отсутствие сосудистой сети в опухолях поджелудочной железы даже при повышенной экспрессии VEGF. Кроме того, периферическая и центральная передача сигналов, опосредованная CXCL-12, оказывает контрастирующее действие на ноцицепцию, то есть опосредованную CXCL-12 анальгезию посредством модуляции клеток Шванна; это объясняет снижение болевых ощущений у пациентов с раком поджелудочной железы.

Инфламмасомы — макромолекулярные комплексы, которые содержат множество копий рецепторов, распознающих молекулярные структуры патогенных (инфекционных) агентов и повреждающих факторов (PAMP и DAMP), а также включают молекулы белка-адаптора ASC и прокаспазы-1. Описаны впервые в 2002 году, когда Юрг Чопп и его коллеги сообщили, что подвид NLRs (Nod-подобных рецепторов), известный как NLRP1, может олигомеризоваться и собираться в комплекс, который активирует каскад каспазы 1, приводящий, в конце концов, к образованию провоспалительных цитокинов, особенно IL-1β и IL-18. Этот комплекс, формируемый NLRP1, был назван инфламмасомой.

NLRP3 (белок 3, содержащий NOD-, LRR- и пириновый домены) представляет собой внутриклеточный сенсор, который обнаруживает широкий спектр микробных мотивов, эндогенные сигналы опасности и раздражители окружающей среды, что приводит к образованию и активации инфламмасомы. Сборка инфламмасомы NLRP3 приводит к зависимому от каспазы 1 высвобождению провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-18, а также к опосредованной гасдермином D пироптотической гибели клеток. Инфламмасома активируется в макрофагах, инфильтрирующих поджелудочную железу. Механизмы активации инфламмасом при панкреатите, вероятно, связаны с ROS (например, в результате повреждения митохондрий) или клеточными компонентами DAMP, такими как высвобождаемый из некротических клеток белок группы box-1 .

Последний раз редактировалось albert52; 17.01.2022 в 11:54..
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 18.01.2022, 13:46   #122
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 149
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Вставка
Хроническое воспаление и рак

В то время как острое преходящее воспаление является важным фактором контроля и восстановления повреждений тканей, связанное с опухолью воспаление, которое встречается практически во всех опухолях, является хроническим, не разрешенным типом, что способствует прогрессированию опухоли. Во время туморогенеза раковые клетки, клетки врожденного иммунитета [такие как дендритные клетки или опухолево-ассоциированные макрофаги (ТАМ)] и активированные резидентные клетки [такие как связанные с раком фибробласты (CAF) или эндотелиальные клетки] в ответ вырабатывают различные цитокины и хемокины к сигналам опасности, исходящим от опухоли.

Хронические медиаторы воспаления оказывают плейотропное действие при развитии рака. С одной стороны, воспаление способствует канцерогенезу, росту опухоли, инвазии и метастазированию; с другой стороны, воспаление может стимулировать иммунные эффекторные механизмы, которые могут ограничивать рост опухоли. Связь между раком и воспалением зависит от внутренних и внешних путей. Оба пути приводят к активации факторов транскрипции, таких как NF-κB, STAT-3 и HIF-1, и к накоплению онкогенных факторов в опухоли и микроокружении.
STAT-3 и NF-κB взаимодействуют на нескольких уровнях и тем самым усиливают воспаление, связанное с опухолью, которое может подавлять противоопухолевые иммунные ответы. Так, STAT-3 продлевает ядерное удержание RelA во время онкогенного и хронического воспаления, действуя в качестве ко-транскрипционного фактора для RelA, таким образом способствуя постоянной активации NF-κB во время хронического воспаления и канцерогенеза. Отметим, что STAT-3 способствует ядерной локализации RelA путем ацетилирования, опосредованного ацетилтрансферазой p300, влияющего на взаимодействие NF-κB / IκBα и предотвращающего его ядерный экспорт.

Связанное с раком воспаление представляет собой седьмую отличительную черту в развитии рака. При инфекциях помимо токсинов, онкопротеины и факторы роста могут воздействовать на хозяина посредством активации рецепторов распознавания образов (PRR), которые взаимодействуют с патоген-ассоциированными молекулярными структурами (PAMP). Эти рецепторы включают в себя члены семейства Toll-подобных рецепторов (TLR), нуклеотидсвязывающие доменные (NOD-подобные) рецепторы олигомеризационных доменов (NLR), рецепторы лектина С-типа (CLR), запускающие рецепторы на миелоидных клетках (TREM) и индуцируемые ретиноевой кислотой ген-I-подобные рецепторы (RLR). Связывание PAMP с этими рецепторами приводит к инициации иммунного ответа хозяина путем активации воспалительных клеток.

На начальном этапе развития опухоли медиаторы воспаления, такие как цитокины, активные формы кислорода (ROS) и активные формы азота (RNS), полученные из фильтрующих опухоль иммунных клеток, вызывают эпигенетические изменения в предраковых клетках и молчание генов-супрессоров опухолей. Во время прогресии опухоли иммунные клетки секретируют цитокины и хемокины, которые действуют как факторы выживания и пролиферации для злокачественных клеток (см. выше). Так, аберрантная экспрессия тканевой трансглутаминазы (TG2) индуцирует EMT в эпителиальных клетках. Другими типичными маркерами EMT являются кадгерин-11 и фибробласт-специфический белок (FSP -1), которые связаны с повышенной подвижностью клеток. Twist необходим для подавления транскрипции E-cadherin.

Во внутренних путях канцерогенеза важную роль играет мутация КRAS, активация которого сопровождается индукцией сигнальных каскадов, включая каскад RAF / MEK / ERK-киназ, путь PI3K / AKT и белки RalGDS. Последние принадлежат к семейству нуклеотид-обменных факторов, активирующих небольшие GTPases, такие как RalB. Посредством комплекса октамерного белка exocyst, участвующего в прикреплении везикул к мембранам, RalB стимулирует TANK-связывающую киназу-1 (TBK-1), что приводит к активации NF-κB посредством фосфорилирования IκBα (см. выше).
В раковых клетках конститутивная активация этого пути посредством хронической активации RalB ограничивает инициацию апоптоза после онкогенного стресса. TBK-1 также активирует факторы транскрипции IRF (регуляторный фактор интерферона) -3 и IRF-7 , что приводит к выработке медиаторов роста и воспаления.
Активация NF-κB в свою очередь активирует медиаторы клеточного цикла (циклин D1, c-Myc), антиапоптотические (c-FLIP, сурвивин, Bcl-XL) и молекулы адгезии (ICAM-1, ELAM-1, VCAM-17), протеолитические ферменты (например, MMP, uPA) и провоспалительные факторы (PGHS-2, цитокины), которые стимулируют инвазивный фенотип. Присутствие конститутивно активного NF-κB связано с плохим клиническим исходом.

INOS (синтаза оксида азота) является еще одним важным медиатором воспаления, который вызывает выработку NO макрофагами, связывающими хроническое воспаление и онкогенез. NO-опосредованное ингибирование репарации ДНК позволяет клеткам, несущим эпигенетические изменения, избежать апоптоза; это приводит к клональной экспансии предраковых клеток и, как следствие, к канцерогенезу. Кроме того, NO способствует росту опухоли путем трансактивации HIF-1α, экспрессии VEGF и подавляет p53.

RANKL, член суперсемейства цитокинов TNF, был первоначально обнаружен в Т- и дендритных клетках (DC). RANKL поддерживает дифференцировку и выживание эффекторных клеток, а также способствует онкогенезу, прежде всего в молочной железе, но не только. Так, в плоскоклеточном раке головы и шеи экспрессия RANKL способствует EMT и прогрессированию опухоли, индуцируя VEGF-независимый ангиогенез.

Мембраносвязанный IL-1α в злокачественных клетках индуцирует противоопухолевые иммунные ответы, тогда как внутриклеточные предшественники IL-1α контролируют гомеостатические функции, включая экспрессию генов, дифференцировку и рост клеток. Что же касается секретируемого IL-1β, то его низкие концентрации подавляют воспалительные реакции и иммунные механизмы, тогда как высокие концентрации способствуют повреждению тканей, связанному с воспалением, и опухолевой инвазивности.
При раке поджелудочной железы IL-1 придает хеморезистентность посредством повышения уровня PGHS-2 и способствует ангиогенезу во время прогрессирования опухоли. IL-1α и IL-1β проявляют идентичные агонистические действия, связываясь с рецептором IL-1 типа I (IL-1RI).
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Ответ

Социальные закладки

Опции темы
Опции просмотра

Ваши права в разделе
Вы не можете создавать новые темы
Вы не можете отвечать в темах
Вы не можете прикреплять вложения
Вы не можете редактировать свои сообщения

BB коды Вкл.
Смайлы Вкл.
[IMG] код Вкл.
HTML код Выкл.

Быстрый переход


Текущее время: 15:06. Часовой пояс GMT.


Powered by vBulletin® Version 3.8.6
Copyright ©2000 - 2011, Jelsoft Enterprises Ltd. Перевод: zCarot
Форум общения и взаимопомощи больных людей. Советы для выздоровления.