[albert52]

Продолжим.

Теперь подробнее о CMS классификации. Опухоли CMS1 часто диагностировались у женщин с правосторонними поражениями и имели более высокую гистопатологическую степень, а также демонстрируют высокий статус гиперметилирования; при локализации опухоли в прямой кишке только в 0,1% наблюдений определялся CMS1 подтип. Напротив, опухоли CMS2 были в основном левосторонними и имеют более частое увеличение числа копий в онкогенах и потерю генов-супрессоров опухолей, чем в других подтипах.
Опухоли CMS4, как правило, диагностировались на более поздних стадиях (III и IV) и демонстрировали более высокую хромосомную нестабильность (CIN), измеренную по количеству SCNA (изменению числа соматических копий хромосом или их частей). Также обнаружена лучшая выживаемость после рецидива у пациентов с CMS2. Интересно, что популяция CMS1 имела очень плохую выживаемость после рецидива, что согласуется с недавними исследованиями, показывающими худший прогноз у пациентов с MSI и рецидивирующей CRC с мутацией BRAF.

Отметим, что опухоли с BRAF мутацией обычно имеют плохой прогноз (вспомним меланому) из-за высокого уровня метилирования ДНК, особенно с фенотипом CpG Island Methylator (CIMP). Дело в том, что таких островков особенно много в генах надстройки из-за необходимости их тонкой настройки, и их постоянное метилирование нарушает работу этих генов. Кстати, как я уже упоминал, мутации в генах BRAF и KRAS практически не сочетаются, хотя на перый взгляд опухолевым клеткам это выгодно - гены надстройки слабеют, а инфрастуктуры, наоборот, усиливаются. Видимо для раковых клеток так много счастья, особенно при интактном р53, уже слишком - возникает апоптоз.

CMS1 характеризуется повышенной экспрессией генов, связанных с диффузным иммунным инфильтратом, в основном состоящим из TH1 и цитотоксических Т-клеток, наряду с сильной активацией путей уклонения от иммунной реакции. Отмечена высокая экспрессия хеммоатрактантов к Т-лимфоцитам (CXCL9, CXCL10 и CXCL16) или молекул, участвующих в формировании третичных лимфоидных структур (CXCL13), повышенная экспрессия INFγ и IL15, высокая экспрессия генов, кодирующих PD-1 лиганды. Интересно, что последние также выявлены и при мезенхимальном подтипе.

При каноническом (CMS2) же подтипе снижена презентация белков главного комплекса гистосовместимости I класса, низкая инфильтрация опухоли лимфоцитами. Пролиферация опухолевых клеток была связана с успешным установлением PDX (patient-derived xenograft), что позволило выделить пациентов с плохими клиническими исходами в рамках CMS2. Отмечу, что модели PDX (ксенотрансплантаты, полученные от пациента) используются для создания среды, которая обеспечивает естественный рост рака, его мониторинг и соответствующие оценки лечения исходного пациента. MSI oпухоли могут встречаться при разных подтипах, однако, если они ассоциированы с CMS1 подтипом, то обладают более высокой иммуногенностью за счет большого количества неоантигенов.
Что же касается прогрессирования предраковых поражений диспластического эпителия, таких как колоректальные аденомы, то оно связано с приобретением геномной нестабильности. Часто это касается анеуплоидии или CIN, которые отмечают примерно 85% случаев CRC. Семь аберраций числа копий ДНК были идентифицированы как события, ассоциированные с колоректальным раком (CAE): амплификация хромосомных плеч 8q, 13q и 20q и потеря 8p, 15q, 17p и 18q. С точностью 78%, аденомы, по крайней мере, с двумя из семи CAE могут быть идентифицированы как имеющие высокий риск прогрессирования в злокачественное новообразование; их называют «аденомами высокого риска». Так, AURKA и TPX2, которые играют роль в фазе G2/M клеточного цикла, способствуют управляемой ампликоном 20q прогрессии аденомы в карциному.

В самих аденомах чаще всего наблюдается "метаболический" подтип CMS3, что связано с перепрограммированием их метаболизма вследствие формирования второго центра управления клеткой. Впрочем редкие CMS2 были в значительной степени связаны с аденомами высокого риска, а CMS3 - с аденомами низкого риска; напомню, что только 5% аденом переходят в рак. Наборы генов, обогащенных в аденомах CMS2, были вовлечены в клеточный цикл и пролиферацию, включая гены, которые являются мишенями факторов транскрипции E2F, генов, участвующих в контрольной точке G2/M, сборке митотического веретена, пути PI3K-AKT-mTOR, пути передачи сигнала Wnt-β-катенин или гены, регулируемые MYC.

Сигнатуры «стромальной оценки» и «инвазивного фронта» опухоли показали высокий уровень обогащения в CMS4 CRC по сравнению с аденомами и другими классами CMS CRC; «иммунная оценка» была выше при раке CMS1. Фибробласты в мезенхимальных подтипах способствуют ангиогенезу, рекрутированию провоспалительных клеток и формированию иммуносупрессивного фенотипа.

Конкордантность по CMS подтипам между первичной опухолью и метастазами составила всего 60%, в первую очередь, за счет перехода CMS2 к CMS4 подтипу и изменению экспрессий генов ЭМП. В первую очередь это происходит за счет более высокой вероятности приобретения опухолью CMS4 фенотипа в зоне инвазии и метастазирования; при этом в центральной зоне опухоли превалируют CMS2 и CMS3 подтипы.
Процесс, присущий инвазии и, таким образом, прогрессированию колоректальной аденомы в карциному, представляет собой активацию стромы опухоли. Фактически, строма опухоли представляет собой воспалительный ответ на чужеродные вторжения, а также является каркасом для поддержания вторжения опухолевых клеток. Что же касается метастазов, то если доля пациентов с CMS2 подтипом в метастазах в печени соответствовала встречаемости данного подтипа при левосторонних опухолях, то подтипы CMS1 и CMS3 были в большинстве своем замещены мезенхимальным вариантом (CMS4). Частично это можно объяснить тем, что CMS1 подтип, при котором часто встречается мутация в гене BRAF, а также муцинозные опухоли преимущественно метастазируют по брюшине. Кроме того, несоответствие распределению подтипов в образцах метастазов из печени связано с действием иммуносупрессивного действия микроокружения печени (IL-10, TGFβ) и изменению данных экспрессии под действием химиотерапии.