[albert52]

Из всех злокачественных опухолей наиболее показательной в отношении значения TOR пути является меланома. Меланома кожи является результатом неопластической трансформации меланоцитов – клеток, продуцирующих различные вариации пигмента меланина. Эти клетки происходят из меланобластов, судьбу которых сложно назвать предопределённой: данный элемент впоследствии может развиться в нейрон, лейомиоцит, а в случае высокого уровня меланоцит-глиального потенциала – и в компонент глии. После дифференцировки в меланоците выделяют тело (сому) и отростки, которые располагаются в базальном и шиповатом слоях эпидермиса соответственно .

Под действием меланоцитстимулирующих и адренокортикотропного гормонов, а также солнечного света в меланосомах синтезируется (эу)меланин (и феомеланин), функцией которого является защита ядерного аппарата клетки от повреждения УФ-излучением. Синтезированный меланин транспортируется в шиповатый слой эпидермиса по отросткам меланоцита, далее в кератиноциты эпидермиса, придавая коже загар . Спустя некоторое время данный полимер гидролизируется в лизосомах, а коже возвращается её привычный оттенок.

На сегодняшний день заболеваемость меланомой увеличивается во всех странах мира; медиана выживаемости при меланоме составляет не более 8-ми месяцев, а эффективность радикального хирургического лечения не превышает 5-6%. Средний возраст заболевших меланомой кожи составляет примерно 45 лет, однако за последние годы меланома стала всё чаще возникать у совсем молодых людей (15-25 лет). Эта опухоль встречается у мужчин и женщин, причём у женщин в 1,5-2 раза чаще. По статистике, на каждые 100.000 здоровых человек приходится 14 больных с меланомой.

Согласно статистике ВОЗ, чернокожие в 4 раза реже страдают от меланомы, чем европеоиды, то есть чем выше природное количество меланоцитов в коже, тем ниже риск возникновения меланомы, следовательно, низкий уровень пигментации является фактором риска. Другим фактором риска является наличие большого количества веснушек на коже, которые обусловлены скоплением пролиферирующих меланоцитов в базальном слое эпидермиса и эпителии наружных отделов волосяных фолликулов.

При меланоме наиболее заметным является МАРК (mitogen-activated protein kinase) кластер, к которому относятся внутриклеточные сигнальные пути самых разнообразных функций . Критерием для включения в МАРК-группу является наличие митоген-активируемых протеинкиназ в модуле, в котором, помимо киназ, содержатся протеинфосфатазы и белки-сборщики белковых вспомогательных комплексов (каркасные белки - см. выше).

Среди множества киназ, задействованных при передаче сигнала, в кластере МАРК существуют так называемые Raf-киназы. Raf- – это семейство серин-треонин зависимых протеинкиназ, название которых является акронимом от Rapidly Accelerated Fibrosarcoma. Из них наибольший интерес здесь представляет B-raf (BRAF), который кодируется одноименным геном; возникающая под действием чрезмерного УФ-облучения в данном гене V600 мутация, заключающаяся в замене валина на лейцин (V600L), лизин (V600K) или глутаминовую кислоту (V600E) в 600-ой позиции, служит стартером неопластической трансформации в меланоме кожи, а также является мишенью для действия лекарственных средств, объединенных в группу ингибиторов BRAF V600L. Это так называемые «-нибы»: иматиниб, сорафениб, вемурафениб и т.п.

При использовании этих лекарств надо помнить, что если при верифицированном мутированном BRAF-статусе пациента низкомолекулярные ингибиторы BRAF приводили к торможению развития меланомы, то потр***ение «-нибов» пациентами, мутации BRAF у которых вызывали сомнения либо отсутствовали, приводило к мутации другого каскада - RAS-RAF-MEK-ERK, патологически активируя его и инициируя неопластическую трансформацию. Впрочем при мутации V600E в любом случае происходит усиление сигналинга ERK в результате димеризации мутантной киназы (здесь помогает препарат вемурафениб (зелораф); в основе его действия лежит ингибирование димеризации BRAF).

В январе 2014 г. зарегистрирован новый таргетный препарат дабрафениб, который действует не только при замене V600E, но и при мутации V600K. К сожалению, практически у всех пациентов, ответивших на вемурафениб, с течением времени появляется устойчивость к терапии.

МЕК (mark-epk-kinase) также является серин-треониновой киназой МАРК-кластера и интегрирует сигналы от различных факторов роста с последующей активацией пролиферации. МЕК участвует в регуляции активности транскрипционных факторов (ТФ), таких как, например, C-myc. Белок Myc, кодируемый одноимённым геном и являющийся протоонкогеном, является не только «каноничным» примером ТФ, но и контролирует структуру хроматина, регулируя ацетилирование гистонов, что в свою очередь влияет на активность экспрессии генов. Мутантный ген Mус, находящийся в 8-ой хромосоме, обнаруживается во многих видах опухолей; классическим примером является транслокация t (8;14), приводящая к возникновению и развитию лимфомы Бёркитта .

N-RAS (Neuroblastoma-Ras) – ген, кодирующий одноименный белок, входящий в так называемое суперсемейство Ras – малых ГТФ-аз . Наряду с NRAS в данное семейство входят гены K-Ras, H-Ras (вызывающие неопластическую трансформацию при заражении вирусом саркомы Кристен и Харви соответственно) и др. На сегодняшний день функция NRAS определена как передача пролиферативных сигналов от рецепторов факторов роста. N-RAS, как и все суперсемейство, задействованы в сигнальном пути МАРК.

Последним рассматриваемым здесь звеном МАРК-каскада является ген c-KIT. Последним, но не по значению: мутации этого гена, являющегося протоонкогеном, белок которого является рецептором факторов роста стволовых клеток, выявляются в каждом третьем случае меланомы различных локализаций: как кожи, так и слизистых. Отметим, что Kit-мутация успешно ингибируется уже известными по таргетной терапии BRAF-положительных меланом «-нибами».