Форум общения  больных людей. Неизлечимых  болезней  нет! Онко препараты


Вернуться   Форум общения больных людей. Неизлечимых болезней нет! > Болезни и методы лечения > Рак, онкологические больные

Ответ
 
Опции темы Опции просмотра
Старый 05.11.2020, 21:13   #51
albert52
Пользователь
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 86
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Цвет кожи определяется содержанием меланина в кератиноцитах, представляющих собой клетки-рецепторы меланинсодержащих органелл, формируемых меланоцитами и названных меланосомами.

Локализующиеся в эпидермисе на границе с дермой меланоциты представляют собой отростчатые клетки, функционально связанные с некоторыми кератиноцитами, каждый меланоцит и соответствующие ему 36 кератиноцитов составляют эпидермальную меланиновую единицу, обеспечивающую направленный транспорт меланосом к кератиноцитам.

Меланосомы, эти эллипсоидные органеллы, формируются в зоне эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи; вначале они представляют собой не содержащие меланина сферические структуры, которые по мере накопления пигмента темнеют, уплотняются и приобретают овальную форму.

Меланосомы локализуются в меланоцитах преимущественно изолированно друг от друга в виде отграниченных мембраной дискретных органелл. В кератиноцитах же они могут существовать и в виде агрегатов по три и более частиц в одной органелле, снабженной мембраной. Эти органеллы напоминают меланосомосодержащие органеллы макрофагов, известные под названием лизосом.

Представляется, что меланосомы эпидермальных кератиноцитов постепенно разрушаются. В значительно пигментированной коже, однако, интактные меланосомы располагаются и в роговом слое. Скорость транспорта меланосом к кератиноцитам может влиять на количество синтезируемых меланосом. Халоны (и гормоны - МСГ) могут также изменять активность аденилатциклазы и скорость деления меланоцитов и кератиноцитов.

Эпидермальные клетки и роговой слой очень пигментированной кожи заполнены мириадами меланосом. В них содержится около 30% меланина, в связи с этим из-за своей плотности и высокой способности к поглощению УФР они могут обеспечить защиту от повреждающего действия солнечных лучей. Локализация меланосом в околоядерной зоне эпидермальных клеток уже сама по себе способна защитить легко повреждаемое, содержащее ДНК, ядро за счет уменьшения прямого воздействия фотонов.

Связанный с микрофтальмией фактор транскрипции (MITF) является основным регулятором развития и дифференцировки в меланоцитарной линии (см. мастер-гены). При меланоме MITF также играет критическую роль в фенотипе клеток и строго контролирует транскрипционную активность и репрессию большого количества генов.

Низкие и высокие уровни MITF были связаны с различными глобальными паттернами экспрессии генов. Низкие уровни MITF управляют дедифференцировкой в ​​клетках меланомы, о чем свидетельствует эффект истощения MITF, приводящий к увеличению экспрессии маркеров стволовых клеток при одновременном снижении экспрессии маркеров дифференцировки меланоцитов. Параллельно с дедифференцированным фенотипом было показано, что истощающийся MITF уменьшает рост клеток и вызывает их старение и/или апоптоз.

Модель реостата предполагает, что разные уровни MITF определяют различные клеточные фенотипы. Низкие уровни MITF вызывают дедифференцировку, что приводит к фенотипу, подобному стволовым клеткам, промежуточные уровни MITF способствуют пролиферации клеток, а более высокие уровни MITF приводят к старению, опосредованному дифференцировкой меланоцитов.

Текущие клинические стратегии, включающие целевое лечение, обычно нацелены на популяции клеток меланомы, которые «зависимы» от гиперактивного пути MAPK для выживания и быстрого деления клеток (см. выше). Однако все больше данных свидетельствуют о том, что меланомы в низком MITF-опосредованном дедифференцированном состоянии имеют «перемонтированные» сигнальные каскады, которые перераспределяют онкогенную передачу сигналов по нескольким путям, включая пути не-MAPK, в дополнение к пути MAPK. Другими словами, вместо полной зависимости от одного регулирующего рост пути, дедифференцировка позволяет использовать несколько путей для придания лекарственной устойчивости.

Так, передача сигналов WNT5A происходит через неканонический путь WNT и вызывает дедифференцировку путем подавления уровней MITF, стимулируя клеточный фенотип старения. Но клетки, экспрессирующие высокие уровни WNT5A, были способны повторно войти в клеточный цикл, указывая на то, что они не были действительно старящими (таким образом называются старческиe). Передача сигналов WNT5A может быть функционально связана с врожденной резистентностью.

WNT5A-экспрессирующие клетки с задержкой роста обладают повышенной инвазивностью при увеличении терапевтической дозы - ингибиторы BRAF таким образом способствуют метастазированию. У них выявлены высокие уровни маркеров раковых стволовых клеток, таких как CD271, JARD1B и фибронектин.

Кроме того, передача сигналов EGFR и усиленная экспрессия EGFR индуцируют медленно циклический фенотип и повышенные уровни ингибиторов клеточного цикла, включая p21 Cip1 (CDKN1A), p27 Kip1 (CDKN1B), а также активированный гипофосфорилированный белок ретинобластомы. Было показано, что пути передачи сигнала EGFR являются частью той же транскрипционной программы, что и WNT5A.
При колоректальном раке (CRC) устойчивость к вемурафенибу при лечении BRAF-мутантной CRC опосредуется экспрессией EGFR, которая является следствием эпителиального происхождения CRC.

После ингибирования BRAF передача сигналов EGFR делает возможным повторную активацию обратной связи пути MAPK и активацию пути PI3K-AKT. EGFR-опосредованная резистентность при меланоме связана с глубокими изменениями паттернов экспрессии генов, которые коррелируют с дедифференцировкой, что определяется снижением уровней MITF вместе со снижением нижестоящих мишеней MITF и других важных регуляторов меланоцитов, таких как SOX10, PAX3 и LEF1.

Активация NF-κB также играет важную роль в повышении устойчивости к лечению в клетках с низким уровнем MITF. Клетки с высоким NF-κB и низкой экспрессией MITF были по своей природе устойчивы как к ингибированию одним агентом в нескольких точках пути MAPK, так и к ингибированию комбинации BRAF / MEK.

Последний раз редактировалось albert52; 05.11.2020 в 21:22..
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 09.11.2020, 18:31   #52
albert52
Пользователь
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 86
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Даю частично измененный и дополненный вариант предыдущей заметки.

Для меланомы характерен высокий уровень мутаций, значительно выше, чем у других опухолей (меланома, таким образом, как бы чемпион по мутациям). Это связано с тем, что меланома находится как бы посредине между раком и саркомой - с одной стороны, у меланомы нет характерной для эпителиальных тканей так наз. "строевой дисциплины", подавляющей большинство мутаций в зародыше. С другой стороны, меланоциты находятся на поверхности тела и подвергаются воздействию такого мощного мутагенного фактора, как ультрафиолетовые лучи.

В связи с этим так важно значение мастер-генов (см. выше) - основных стражей идентичности клеток. Для меланоцитов таким мастер-геном является MITF (связанный с микрофтальмией фактор транскрипции), который является основным регулятором развития и дифференцировки в меланоцитарной линии. Впрочем, в эмбриогенезе важную роль играют белки пути Wnt, включая Wnts, такие как Wnt6 и Wnt8, которые контролируют экспрессию множества ключевых белков, включая Slug и Snail.

Wnt1 и Wnt3A также способствуют развитию клеток нервного гребня в пигментные клетки. Когда в клетках истощаются эти два белка, они становятся нейрональными, а не пигментированными клетками. Wnt1 передает сигнал меланобластам паракринным образом, чтобы увеличить количество меланоцитов, тогда как Wnt3а и β-catenin могут определять клетки нервного гребня в направлении меланоцитов. Супрессором MITF является DKK1 (Dickkopf), и фибробласты, секретирующие DKK1, могут ингибировать продукцию меланина в соседних меланоцитах.

Отметим, что передача сигналов Wnt5а может противодействовать передаче сигналов Wnt1 / 3а. Это может указывать на то, что там, где каноническая передача сигналов Wnt важна для позиционирования и дифференцировки меланобластов, неканоническая передача сигналов Wnt, возможно, посредством подавления β-катенина, может вызывать дедифференцировку меланоцитов и других типов клеток до состояния, более похожего на стволовые клетки.

Это подтверждается данными и гематопоэтической системы, показывающими, что Wnt5A поддерживает гемопоэтические стволовые клетки (HSC) в состоянии покоя, тем самым увеличивая как краткосрочную, так и долгосрочную репопуляцию HSC. Каноническая передача сигналов Wnt необходима для дифференцировки этих HSCs, и Wnt5а противодействует каноническим путям передачи сигналов Wnt для поддержания плюрипотентности HSCs.

Отметим кстати, что в коже стволовые клетки можно найти в трех основных областях - выпуклости волосяного фолликула, в межфолликулярном эпидермисе и в сальных железах. Фактические данные указывают на то, что каждая из этих популяций стволовых клеток имеет различные характеристики. Стволовые клетки, обнаруженные в волосяном фолликуле, представляют собой недифференцированные меланобласты. Коммитированные предшественники меланоцитов от фолликула распостраняются по эпидермису.

Поддержание стволовых клеток меланоцитов (MSC) зависит от тонкого взаимодействия между факторами MITF, Pax3, SOX10 и DCT, и регуляция стволовых клеток довольно сложна. Например, Pax3 играет двойную роль в регуляции транскрипции ниже MITF: обычно действует как репрессор, но в присутствии канонической передачи сигналов Wnt Pax3 может передавать сигнал для активации MITF и вызывать увеличение транскрипции DCT(L-дофахром таутомеразы) и усиление дифференцировки MSC.

Отметим, что строго регулируемый выход из клеточного цикла и повторный вход в него зависят от баланса передачи сигналов Wnt, о чем свидетельствует способность канонической передачи сигналов Wnt управлять транскрипцией MITF, а также высокие уровни ингибиторов Wnt, которые присутствуют в стволовых клетках меланоцитов. Поскольку Wnt5а может подавлять каноническую передачу сигналов Wnt, вполне возможно, что Wnt5а участвует в поддержании покоя MSC, так же как он важен для поддержания HSC.

Пациентов с меланомой можно разделить на высокометастатическую когорту на основе высокого Wnt5а, низкого профиля MITF и менее метастатическую когорту с высоким профилем MITF и низким Wnt5а, то есть между MITF и Wnt5а в зрелых клетках существуют антагонистические отношения. Поэтому активизация неканонического пути Wnt ( и Wnt5а соответственно) приводит к резкому снижению пигментации клеток меланомы, что, возможно, позволяет этим клеткам ускользать от раннего обнаружения врачами, как это часто бывает с амеланотическими меланомами.

Отметим, что усиление канонической передачи сигналов Wnt в меланоцитах ведет к их повышенной пролиферации и клоногенному выживанию. Важно отметить, что β-катенин способствует уходу меланоцитов от старения посредством инактивации p16, что приводит к их иммортализации. В целом, хотя мутации ß-катенина редки при меланоме, активация ß-катенина является ключевым этапом в начальном превращении меланоцитов в меланому.

Таким образом, каноническая передача сигналов Wnt важна на ранних стадиях развития опухоли во время превращения меланоцитов в меланому в радиальной фазе роста (RGP), но его продолжающаяся экспрессия на более поздних стадиях, таких как меланома в вертикальной фазе роста (VGP) и метастазы, из-за его продвижения дифференцировки, может подавлять метастазирование.

Передача сигналов Wnt5а, с другой стороны, отсутствует на ранних стадиях опухоли, и обработка меланоцитов с помощью Wnt5а вызывает их апоптоз, а не трансформацию. Также в других видах рака Wnt5а может действовать как опухолевый супрессор. Однако после трансформации меланоцитов активация Wnt5A снижает уровень β-катенина и способствует метастазированию.

Кстати, невусы экспрессируют довольно высокие уровни Wnt5а. Подавляющее большинтво пигментированных невусов имеют мутантный B-Raf, также парадоксально (сильная пигментация) подавляющий экспрессию MITF. Как и Wnt5а, экспрессия B-Raf высока в невусах, снижена в меланоме на стадии RGP и повышена в VGP, как и в других метастатических опухолях.

При колоректальном раке (CRC) устойчивость к вемурафенибу при лечении BRAF-мутантный CRC опосредуется экспрессией EGFR, которая является следствием эпителиального происхождения CRC. Усиленная экспрессия EGFR индуцирует повышение уровня ингибиторов клеточного цикла, включая p21 Cip1 (CDKN1A), p27 Kip1 (CDKN1B), а также активированный белок ретинобластомы(RB). Было показано, что пути передачи сигнала EGFR являются частью той же транскрипционной программы, что и WNT5a.

Вернемся к MITF. Клиницистами выдвинута модель реостата, предполагающая, что разные уровни MITF определяют различные клеточные фенотипы. Низкие уровни MITF вызывают дедифференцировку, что приводит к фенотипу, подобному стволовым клеткам, промежуточные уровни MITF способствуют пролиферации клеток, а более высокие уровни MITF приводят к старению, опосредованному дифференцировкой меланоцитов. Низкая активность MITF придает устойчивость к ингибиторам MAPK-пути в клеточных линиях BRAF- мутантной меланомы, в том числе и к вемурафенибу (см. выше).

Более того, WNT5а-экспрессирующие клетки с задержкой роста опухоли при лечении вемурафенибом обладают повышенной инвазивностью. Это и не удивительно: метастазирующим клеткам не до размножения. Вот когда опухолевые клетки освоятся на новом месте, тогда можно и размножаться.
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 13.11.2020, 01:44   #53
albert52
Пользователь
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 86
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Вставка.
Wnt сигнальный путь

Wnt-путь — один из важнейших молекулярных сигнальных путей, который регулирует эмбриональное развитие и дифференцировку клеток. Весь путь назван по имени одного из лигандов, который активирует путь в клетках — Wnt. На сегодняшний день известно, что Wnt-путь регулирует развитие многих органов во время эмбриогенеза и отвечает за билатеральную симметрию организма. Его функции — все то, что формирует из массы эмбриональных клеток целостный организм. У взрослых особей нарушения Wnt-пути ведут к повышенному риску раковых заболеваний. Также недавние работы показали важную роль компонентов Wnt в пролиферации и дифференциации стволовых клеток.

Гликопротеины Wnt — это семейство секретируемых клетками сигнальных молекул, которые участвуют в координации поведения клеток в организме. Каждый из этих сигнальных белков несет информацию, отличную от других членов семьи, и стимуляция несколькими членами семьи может давать результаты, отличные от любого одного входного сигнала, подразумевая, что члены семьи могут влиять на интерпретацию сигналов друг друга. Такие взаимодействия обеспечивают возможность значительной тонкости и сложности передачи сигналов Wnt.

Секретируемые Wnts связаны с клеточными поверхностями и внеклеточным матриксом, и многие из них тесно связаны с семейством рецепторов Frizzled.

Структура белков семейства Wnt напоминает кисть руки; присоединение к большому пальцу остатка жирной кислоты называется ацилированием и оно необходимо для распознания белками аппарата Гольджи — трансмембранным рецептором GPR177 (широко известным как Wntless (Wls)), «белками-грузчиками» p24, которые переносят Wnt от эндоплазматического ретикулума на поверхность клетки и транспортным белком Swim, который поддерживает растворимость и сигнальную активность компллекса Wnt/Wls.

Таким образом молекулы Wnt в процессе созревания в эндоплазматическом ретикулуме подвергаются гликозилированию, а затем ацилированию. Затем в сопровождении белка Wntless из аппарата Гольджи они попадают в секреторные везикулы, внутри которых пересекают плазматическую мембрану, после чего секретируются. Wntless извлекается из отработанных секреторных везикул и переносится обратно в аппарат Гольджи с помощью комплекса Retromer.
В каноническом пути Wnt-сигнализации «рабочим телом» является β-катенин: в неактивном состоянии его мало, а в активном — много, и он активирует транскрипцию в ядре. Неактивное состояние: в отсутствии взаимодействия между Wnt и рецептором LRP5/6 количество цитоплазматического β-катенина малó ( (за исключением адгезивных соединений, где β-катенин существует в связанном с кадгерином пуле на клеточной мембране) за счет «деградационного комплекса», состоящего из белков APC, казеинкиназы и гликоген-синтезы-киназы GSK3, расположенных на «платформе» белка Аксин. С помощью этого комплекса цитоплазматический β-катенин фосфорилируется, а затем подвергается убиквитилированию белком β-TrCP, что приводит к его деградации с помощью протеасомы.

Активированное состояние: Wnt-сигнал начинается с образования комплекса Wnt с LRP5/6 и рецептором Frizzled, что приводит к активации белка Dishevelled. Этот белок ингибирует «деградационный комплекс» и «выключает» убиквитилирование β-катенина. В результате накапливающийся в цитоплазме свободный β-катенин проникает в ядро, где β-катенин, захватив ядерные белки BCL9 и Pygopus, взаимодействует с белками TCF/LEF и активирует транскрипцию с помощью транскрипционных факторов TCF/LEF и ряда других.

Канонический (β-катенин—зависимый) путь в конечном счете контролирует программы генной экспрессии, связанные с определением судьбы клетки и морфогенезом, а неканонические (β-катенин—независимые) пути регулируют полярность клетки, стимулируя реорганизацию цитоскелета и метаболизм кальция.

Регуляция пути Wnt: с секретируемыми молекулами Wnt непосредственно связываются их антагонисты: Wnt-ингибирующий фактор (WIF) и Frizzled-узнающий белок 1 (sFRP). Кроме того, для предотвращения образования комплекса Frizzled—Wnt—LRP, c белками LRP5/LRP6 могут связаться DKK и склеростин. Белки Shisa, захватив рецептор Frizzled, мешают ему выйти на поверхность клетки.

Если Wnt образует комплекс с LRP5/6 и Frizzled, сигнализация активируется. Белок R-spondin 2 (RSPO), стабилизируя рецепторы Frizzled и LRP5/6, повышает сигнализацию по пути Wnt. В эндоплазматическом ретикулуме для созревания LRP5/6 необходим сопровождающий белок MESD.

Помимо этих рецепторов Wnt может связываться с рецепторными тирозинкиназами Ror и Ryk. Ror, связавшись с Wnt5a, фосфорилирует белок Dishevelled и таким образом контролирует морфогенез тканей, тогда как Ryk, фосфорилируя мембранный белок Vangl2, контролирует полярность клетки.

Передача сигналов WNT / β-catenin регулирует клеточный метаболизм в опухолях. Так, метаболический сдвиг от митохондриально-зависимого производства энергии к аноксическому расщеплению глюкозы включает скоординированную активацию переносчиков глюкозы и ферментов гликолиза онкогенами, такими как c-Myc и протеинкиназа B (Akt). При глутаминолизе анаплеротический поток катаболизма глутамина к α-кетоглутарату, как источнику углерода для цикла TCA, способствует синтезу аминокислот, нуклеотидов и липидов (см. выше). Было показано, что c-Myc является ключевым регулятором глутаминолиза в опухолях. Глютамин попадает в клетку с помощью переносчиков аминокислот, таких как переносчик SLC1A5.

Цитрат, полученный из глюкозы из цикла TCA, при этом экспортируется в цитозоль, где он далее превращается в ацетил-КоА для синтеза липидов или в оксалоацетат для синтеза аминокислот.

В клетках тройного негативного рака молочной железы WNT5B способен контролировать экспрессию генов, связанных с OXPHOS - цитохрома с 1 и субъединицы γ-АТФ-синтазы через канонический путь WNT. В CRC также каноническая передача сигналов WNT способствует аэробному гликолизу. Кроме того, лактатный транспортер 1 монокарбоксилата (MCT-1) также активируется, облегчая секрецию лактата, и эта усиленная секреция оказывает влияние на микроокружение в опухолевой ткани, стимулируя ангиогенез.

В других моделях каноническая передача сигналов WNT была тесно связана с ангиогенезом опухоли путем непосредственного регулирования экспрессии проангиогенного эндотелиального фактора роста (GF).

Последний раз редактировалось albert52; 13.11.2020 в 01:48..
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 15.11.2020, 00:29   #54
albert52
Пользователь
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 86
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Продолжим.

Функции метаболической регуляции опухолей включают контроль экспрессии c-Myc, сопутствующую регуляцию самих сигнальных путей WNT метаболическими ферментами и питательными веществами, а также перекрестную связь с передачей сигналов активных форм кислорода (ROS). Так, продукция ROS из дыхательной цепи митохондрий может изменить связывание β-catenin с TCF / LEF и способствовать связыванию с факторами транскрипции FOXO. Транскрипция гена FOXO активирует гены, которые борются с окислительным стрессом и, следовательно, способствуют выживанию клеток.

При раке молочной железы смещение связывания β-катенина с TCF на FOXO3a изменило клеточную судьбу от пролиферативного фенотипа раковых стволовых клеток к более дифференцированному состоянию, уменьшив плюрипотентность и туморогенез.

Сигнальный путь WNT также связан с c-Myc посредством транскрипционной репрессии c-Myc секретируемых ингибиторов Wnt DKK1 и SFRP-1 в раковых клетках. Это обеспечивает петлю положительной обратной связи между передачей сигналов WNT и c-Myc. Myc регулирует транскрипцию генов в растущих клетках, где он активно контролирует множество метаболических процессов для облегчения роста и пролиферации.

Критически опосредованные c-Myc транскрипционные изменения также способствуют гликолизу и выработке энергии в трансформированных клетках. Так, β-катенин - опосредованная экспрессия c-Myc приводит к усилению экспрессии ряда ограничивающих при их недостатке скорость гликолитических генов, включая гены для переносчика глюкозы 1 (GLUT-1), LDH и изоформы M2 пируваткиназы (PKM2; фермент, который катализирует конечную стадию гликолиза с образованием АТФ и пирувата). Кстати, AMPK может ингибировать этот путь на уровне активности DVL (Dishevelled).

В целом, каноническая стимуляция WNT c-Myc предоставляет раковым клеткам сопутствующее моделирование глутаминолиза и гликолиза для поддержки повышенного синтеза нуклеотидов и жирных кислот, тем самым стимулируя биосинтез de novo во время пролиферации.

c-MYC (далее именуемый MYC), как и члены его семейства N-MYC и L-MYC, является фактором транскрипции, который димеризуется с MAX для связывания ДНК и регуляции экспрессии генов. Последовательность ядерной локализации - ДНК-связывающий домен, домен димеризации спиральная петля-спираль (HLH) и транскрипционный регуляторный домен лежат в основе этой функциональной способности.

Из-за своего онкогенного потенциала протоонкоген MYC жестко регулируется в нормальных клетках на уровне транскрипции и посттранскрипции. Посттранскрипционно он регулируется микроРНК и трансляцией своей мРНК. Онкогенные KRAS и ERК (extracellular-signal-regulated kinase) могут регулировать Myc частично за счет повышенной стабильности белка (как и длинные некодирующие РНК). Многие стимулирующие рост сигнальные пути трансдукции вниз по течению от сцепления с лиганд-мембранными рецепторами, такие как Notch и EGFR, сходятся на MYC , подчеркивая центральную роль MYC в регуляции роста клеток.

c-Myc связывает последовательности энхансер-бокса (Е-бокс - CACGTG) генов-мишеней для регуляции экспрессии ряда генов, многие из которых участвуют в контроле клеточного цикла, в том числе для циклинов, циклин- зависимых киназ (CDK) и ингибиторов CDK. При недостатке питательных веществ или гипоксии трансляция MYC, стабильность белка и димеризация MYC / MAX ингибируются. Чрезмерная же активация MYC активирует контрольные точки ARF и p53, что приводит к гибели или аресту клеток, в то время как ARF (фактор аденозилибозилирования - белок, который принадлежит к небольшому семейству GTPase) может ингибировать функцию MYC. Ниже AKT белки FOXO3a противодействуют активации MYC.

В раковых клетках конститутивная активация фактора роста и передачи сигналов mTOR, потеря контрольных точек, вовлечение атипичных энхансеров или амплификация или транслокация MYC может увеличивать уровни MYC до надфизиологических уровней независимо от факторов роста, вызывая связывание MYC / MAX с сайтами связывания ДНК с более низкой аффинностью и энхансерами в дополнение к сайтам с высокой аффинностью. Потеря контрольных точек ARF или p53 обеспечивает неконтролируемый рост клеток.

Предложено, что MYC является общим фактором транскрипции , который усиливает экспрессию генов , которые уже выражены на начальном уровне, казалось бы без какой - либо специфичности ( «общее усиление» модели). Общая модель амплификации, однако, не учитывает способность MYC репрессировать гены, такие как гены вышеупомянутых ингибиторов Wnt DKK1 и SFRP-1.
Поэтому вопреки этой общей точке зрения усилителя появилась гипотеза, что мишени MYC в значительной степени определяются доступностью хроматина, которая позволяет MYC связывать гены-мишени и взаимодействовать с другими факторами транскрипции для селективной активации или подавления экспрессии генов («селективная амплификация»). То есть степень, в которой MYC стимулирует экспрессию гена, зависит от других факторов транскрипции, связанных с геном и / или с близлежащими энхансерами.

Сверхэкспрессия MYC может, в свою очередь, регулировать модификаторы хроматина для дальнейшего изменения доступности хроматина. Кроме того, высокие уровни дерегулированного онкогенного MYC нарушают транскрипцию, вторгаясь в энхансерные последовательности, вызывая нелинейную амплификацию экспрессии гена-мишени и поддерживая накопление конститутивной биомассы в раковых клетках.

С моей точки зрения все вышесказанное позволяет предположить, что mTOR1 является как бы прорабом в клетке, организуя анаболические процессы по программам, которые предлагает ему клетка. MYC и другие подобные ему факторы транскрипции являются его помощниками - бригадирами, подключающими ДНК и формируя комплексы фкрментов для решения поставленных прорабу задач.

В нормальных клетках, если энергии для решения поставленной задачи недостаточно, АМФК тормозит активность mTOR1 (я уже писал об этом), пока клетка не соберет достаточно энергии. Такому взаимодействию способствует их соседство: излюбленная локализация активного mTOR1 на поверхности лизосом (см. выше), а АМФК внутри лизосом.

В раковых клетках это взаимодействие нарушается и mTOR1 продолжает оставаться активным даже при нехватке энергии. В результате со временем активность мастер-генов тормозится и имеющиеся ресурсы все более перенаправляются на базовые программы клетки, позволяющие ей сохранять свою жизнедеятельность. С этой точки зрения, например, эффект Варбурга это просто частный случай приспособления метаболизма клетки к изменившейся клеточной стратегии. Морфологически такой начавшийся процесс ракового перепрограммирования клетки выражается дисплазией эпителия и других видов клеток, когда происходит сшибка программ дифференциации и в клетке начинается цветная революция.

Последний раз редактировалось albert52; 15.11.2020 в 00:42..
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 19.11.2020, 11:13   #55
albert52
Пользователь
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 86
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Продолжим раком легких.

Эпителий легкого возникает с вентральной стороны передней энтодермы передней кишки, где формируются первичные почечные легкие. После обширного разветвления проксимальных проводящих дыхательных путей, включая трахею, бронхи и бронхиолы, клетки на кончиках дистальных ветвей дифференцируются в альвеолярные клетки типа 1 (AT1) и 2 (AT2), которые составляют газообменные альвеолы.

В развивающихся и взрослых легких множественные региональные типы эпителиальных клеток могут служить пулами клеток-предшественников. В трахее и основных бронхах базальные клетки дают секреторные и реснитчатые клетки просветного слоя, тогда как в бронхиолярном эпителии клубные клетки (ранее известные как клетки Клары) могут самообновляться и генерировать ресничные клетки. В дистальных дыхательных путях клетки AT1 и AT2 возникают непосредственно из бипотентного предшественника во время эмбриогенеза.

В постнатальных легких клетки AT2 также приобретают функции, подобные предшественникам, чтобы генерировать клетки AT1. После тяжелой травмы и воспаления дистальная эпителиальная регенерация также может происходить из предполагаемых стволовых клеток. Известно и предсказано влияние клетки происхождения c онкогенной мутацией в формировании различных подтипов рака легкого.

Мелкоклеточный рак легкого (SCLC)
Поскольку SCLC возникает в центральных дыхательных путях и экспрессирует маркеры NE, уже давно постулируется, что этот тип рака легких происходит от легочных эндокринных клеток (NE). Эти предшественники редки и обычно группируются в виде NE элементов в бронхиолах. Большинство человеческих SCLCs содержат инактивирующие мутации в опухолевых супрессорах TP53 и генов ретинобластомы 1 ( RB1 ). Прогрессирование SCLC может быть ускорено дополнительной потерей Pten. Отметим еще, что путь Notch направляет дифференцировку клеток-предшественников по не-нейроэндокринному пути. Такие клетки начинают очень медленно расти, что согласуется с подавляющей опухоль функцией Notch. Но в то же время эти клетки не только становятся медленно растущими, резистентными к терапевтическим средствам, но и активно продуцируют и секретируют фактор роста белок мидкин (Midkine), которым они «питают» нейроэндокринные клетки, способствуя их ускоренному делению и прогрессии опухоли.

Плоскоклеточный рак легких (LUSC)
LUSC экспрессирует маркеры базальных клеток (включая KRT5, p63 и SOX2) и часто встречается в проксимальных дыхательных путях. Во время нормального развития SOX2 необходим для фиксации таких базальных клеток, поэтому было предложено, что LUSC возникает из базальных предшественников.

Аденокарцинома легкого (LUAD)
На NSCLC (немелкоклеточный рак легкого) приходится около 85% всех диагнозов рака легких, причем большинство пациентов с аденокарциномой легкого (LAC). KRAS мутации являются основным фактором LAC и тесно связаны с курением сигарет, в отличие от мутаций рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), которые возникают у никогда не курящих.

Вообще, большинство НМРЛ являются генетически сложными опухолями с множеством потенциальных активирующих событий. Их мутантные мишени включают FGFR1, PTEN, MET, MEK, PD-1 / PD-L1 и NaPi2b. В свете множества новых биомаркеров и целевых агентов стратегии мультиплексного тестирования будут иметь неоценимое значение при определении подходящих пациентов для каждой терапии и позволять направлять целевые агенты пациентам, наиболее вероятно получающим от них пользу.

В дистальных эпителиальных клетках другой член семейства SOX, SOX9, отмечает кончики ветвей растущих легких и функционирует ниже по ходу передачи сигналов рецепторной тирозинкиназы для подавления преждевременной альвеолярной дифференцировки. SOX9 сверхэкспрессируется в человеческом LUAD, и его экспрессия коррелирует с плохой выживаемостью пациентов.

У человека KRAS чаще всего мутирует в тканях энтодермального происхождения, включая эпителий легкого. Гомеобокс NK2 1 (NKX2-1), также известный как TF-1 (тиреоидный фактор), экспрессируется в клетках AT2 и подгруппе бронхиолярных клеток. NKX2-1 необходим для морфогенеза легких и дифференцировки альвеолярных клеток. Он может взаимодействовать с множественными ДНК-связывающими транскрипционными репрессорами или активаторами, чтобы расширить или ограничить диапазон генов-мишеней.

Белок TF-1 является биомаркером рака тимуса и LUAD. Около 15% LUAD содержат амплификацию NKX2-1, что коррелирует с плохим исходом и требуется для жизнеспособности опухолевых клеток.
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 19.11.2020, 12:01   #56
albert52
Пользователь
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 86
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Продолжим.

Опухоли, вызываемые мутантным KRAS, являются одними из самых агрессивных и невосприимчивых к лечению. Но раковые клетки, которые становятся зависимыми от метаболических адаптаций, управляемых KRAS, чувствительны к ингибированию этих метаболических путей, открывая новые терапевтические возможности вмешательства. В целом, мутантный KRAS способствует росту опухоли, сдвигая метаболизм раковых клеток в сторону анаболических путей.

Влияние мутаций KRAS на метаболическую адаптацию может различаться для разных типов опухолей в зависимости от ткани происхождения. Это было выявлено путем сравнения метаболических адаптаций немелкоклеточной карциномы легкого (NSCLC) и протоковой аденокарциномы поджелудочной железы (PDAC), вызванных мутациями Kras и делецией Trp53.

Эти два типа рака, несмотря на общие генетические изменения, по-разному используют аминокислоты с разветвленной цепью. В то время как NSCLC включают свободные аминокислоты с разветвленной цепью в тканевый белок и используют их в качестве источника азота, поглощение этих аминокислот и экспрессия ключевых ферментов, ответственных за их катаболизм, снижены в PDAC.

Раковые клетки, несущие мутант Крас используют тесную связь с микросредой опухоли, обмен цитокинов, факторы роста и метаболиты для адаптации метаболизма и преодоления низкой доступности питательных веществ.

KRAS способствует гликолизу, в том числе повышенной экспрессией переносчика глюкозы GLUT1. Механически активация MAPK с помощью Kras активирует Myc-направленную транскрипцию. В свою очередь, это увеличивает экспрессию гликолитических ферментов, которые способствуют поглощению и потр***ению глюкозы, а также фермента PPP RPIA. RPIA (Ribose 5-Phosphate Isomerase A) катализирует превращение рибозо-5-фосфата в рибулозо-5-фосфат, тем самым подпитывая биосинтез нуклеотидов.

При PDAC сверхэкспрессия параоксоназы 2 (PON2), мишени репрессии транскрипции супрессором p53, как было обнаружено, объединяет усилия с мутантом Kras для повышения гликолиза. PON2 увеличивает захват глюкозы, связываясь с GLUT1, предотвращая взаимодействие последнего с ингибирующим белком STOM.

Мутации KRAS стимулируют такие процессы, как макропиноцитоз и аутофагия, которые могут поглощать питательные вещества из внешнего и внутреннего компартментов соответственно, для поддержания выживания раковых клеток в условиях дефицита питательных веществ.
Оба эти пути поглощения образуют везикулы, макропиносомы и аутофагосомы, которые в конечном итоге сливаются с лизосомами, высвобождая свои грузы для деградации. В лизосомах распад питательных веществ обеспечивает клетку пулами свободных аминокислот, липидов, нуклеотидов и глюкозы, которые могут использоваться анаболическими путями для синтеза новых макромолекул.

Интересно, что как при мутантном Kras рака легких, так и при раке поджелудочной железы лизосомный компартмент подвергается расширению благодаря повышенной активности факторов транскрипции Tfeb / Tfe3, которые ответственны за биогенез лизосом.

При NSCLC, управляемом Kras, глюкозное голодание активирует AMPK, который способствует дефосфорилированию и ядерной транслокации Tfeb и Tfe3. Соответственно, активность Tfe3 необходима для роста опухолей легких, и повышенная экспрессия лизосомных генов коррелирует с ускоренным рецидивом заболевания у пациентов с аденокарциномой легких человека. Точно так же повышенная регуляция и повышенное пребывание в ядре Tfe3 поддерживает рост опухоли поджелудочной железы.

Следует отметить, что сверхэкспрессия Mitf, который принадлежит к этому семейству факторов транскрипции, способствует прогрессированию мутантных повреждений PanIN в PDAC, указывая на то, что повышенная лизосомная активность играет роль драйвера в мутантных опухолях Kras.
Макропиноцитоз - это неселективный актин-зависимый эндоцитозный процесс, который захватывает питательные вещества из внеклеточной среды в большие внутрицитоплазматические везикулы. В опухолях макропиноцитоз работает как питательный механизм для преодоления высокой потребности в питательных веществах и поддержки метаболической гибкости и адаптации. Было показано, что мутации KRAS стимулируют макропиноцитоз, что способствует большему поглощению альбумина, наиболее распространенного сывороточного белка, который расщепляется в лизосомах, увеличивая внутриклеточный пул аминокислот. Распад альбумина дает аминокислоты, которые питают центральный углеродный метаболизм и, среди них, глутамин, активно используется Kras трансформированными клетками для анаплероза и производства нуклеотидов.

В мутантных по Kras клетках рака поджелудочной железы глутамин является основным источником углерода и потр***яется неканоническим путем, когда глутамат используется митохондриальной аспартаттрансаминазой GOT2 для производства аспартата и α-кетоглутарата. Аспартат транспортируется в цитоплазму, где он превращается в оксалоацетат аспартат -трансаминазой GOT1, затем в малат и пируват, таким образом повышая соотношение НАДФН / НАДФ + , что, в свою очередь, поддерживает окислительно-восстановительный потенциал клетки. Генетическая делеция любого фермента в этом пути повышает продукцию активных форм кислорода, снижает количество восстановленного глутатиона и приводит к подавлению роста PDAC.
Kras управляет альтернативным путем потр***ения глутамина, регулируя транскрипцию GOT1 и снижая экспрессию GLUD1 (глутаматдегидрогеназу - см. выше). Нокаут GOT1 в резистентных клетках снижает их пролиферацию, что свидетельствует о том, что метаболическое перепрограммирование потр***ения глутамина, опосредованное Kras, способствует приобретенной устойчивости к препаратам на основе платины.

При НМРЛ мутант Kras активирует путь PI3K / AKT, который в условиях низкого уровня глутамина способствует экспрессии мРНК фактора транскрипции ATF4 через фактор NRF2. Кроме того, NRF2 также является ключевым регулятором генов, участвующих в антиоксидантной реакции - см. выше. Следует отметить, что повышающая регуляция глутатиона специфически связана с увеличением числа копий мутантного гена, что подчеркивает эффект «дозы» и предполагает терапевтическую уязвимость.

В условиях депривации аспарагина путь GCN2-eIF2 вызывает трансдукцию мРНК ATF4 в белок, который, в свою очередь, активирует транскрипцию переносчиков аминокислот и ферментов, потр***яющих глутамин. Среди них аспарагинсинтетаза ASNS катализирует синтез аспарагина из глутамина. Уровни аспарагина и ASNS по своему контролируют пролиферацию, активацию mTORC1 и подавляют апоптоз.

Последний раз редактировалось albert52; 19.11.2020 в 12:11..
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Ответ

Социальные закладки

Опции темы
Опции просмотра

Ваши права в разделе
Вы не можете создавать новые темы
Вы не можете отвечать в темах
Вы не можете прикреплять вложения
Вы не можете редактировать свои сообщения

BB коды Вкл.
Смайлы Вкл.
[IMG] код Вкл.
HTML код Выкл.

Быстрый переход


Текущее время: 05:59. Часовой пояс GMT.


Powered by vBulletin® Version 3.8.6
Copyright ©2000 - 2011, Jelsoft Enterprises Ltd. Перевод: zCarot
Форум общения и взаимопомощи больных людей. Советы для выздоровления.