Форум общения  больных людей. Неизлечимых  болезней  нет! Онко препараты Медицинские препараты из Индии


Вернуться   Форум общения больных людей. Неизлечимых болезней нет! > Болезни и методы лечения > Рак, онкологические больные

Ответ
 
Опции темы Опции просмотра
Старый 08.05.2020, 09:10   #31
albert52
Пользователь
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 66
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Молекулярные изменения, которые накапливаются во время канцерогенеза поджелудочной железы, можно классифицировать на ранние (укорочение теломер и активирующие мутации в KRas в PanIN-1), промежуточные (инактивирующие мутации или эпигенетическое молчание CDKN2A в PanIN-2) и поздние (инактивирующие мутации р53 и SMAD4 в PanIN-3) события. Во время формирования PanIN могут также происходить мутации в дополнительных генах. Впрочем наиболее значимо накопление множественных мутаций, а не появление их в определенном порядке.

Наиболее распространенной является мутация в онкогене K-ras (встречается в 90% случаев). Приобретение онкогенной мутации KRas в ацинарных клетках поджелудочной железы приводит к их трансдифференцировке в протоковидные клетки. Этот процесс, называемый ацинарно-протоковой метаплазией (ADM), и формирует PanIN, а сами вновь образующиеся протоки патогенетически можно сравнить с полипами толстой кишки.
Онкогенные KRas могут также модулировать митохондриальный метаболизм и выработку АФК посредством регуляции рецептора трансферрина (TfR1), который высоко экспрессируется в ракe поджелудочной железы. Кроме того, КRas могут вызвать подавление дыхательной цепи комплекса I и III, приводя к митохондриальной дисфункции.

Ген Р16/CDKN2A при РПЖ инактивируется наиболее часто (в 95% наблюдений). Белок р16 играет критическую роль: его инактивация приводит к утрате контроля над клеточным циклом, так как продукт гена p16INK4а ингибирует взаимодействие циклина D с циклин -зависимой киназой 4 (CDK4). В спорадических опухолях INK4a иногда инактивируется гомозиготными делециями и внутригенными мутациями, а в остальном ген INK4a выключается путем метилирования промотора.

Ген-супрессор опухолей DPC4 расположен на хромосоме 18q21 и кодирует ядерный фактор транскрипции Smad 4 - важный элемент TGF-ß сигнального пути. При раке поджелудочной железы DPC4 был инактивирован в 55% наблюдений, а при других злокачественных
опухолях инактивация этого гена происходит очень редко.

Канонический каскад передачи сигналов Smad инициируется фосфорилированием рецептор-регулируемых факторов транскрипции Smad (R-Smads) Smad2 и/или Smad3 активированным ALK5 (Anaplastic Lymphoma Kinase). Это позволяет связывать R-Smad с Smad4 и транслокацию комплекса в ядро, где он может привлекать транскрипционные коактиваторы или корепрессоры к Smad-связывающим элементам (SBE) в промоторах генов-мишеней TGF-β.

Трансформирующий фактор роста (TGF -β) действует как супрессор опухоли во время инициации рака, но как промотор опухоли во время прогрессирования опухоли. Рост опухолевых клеток TGFβ способен ингибировать путем тормозного взаимодействия с циклином D1. Все более очевидно, что TGF-β играет фундаментальную роль в нескольких стадиях прогрессирования опухоли, включая эпителиально-мезенхимальный переход (EMT).

При инвазивной карциноме гиперактивирован сигнальный путь Hedgehog; эта активация может быть зависимой от лиганда Hedgehog (при РПЖ) или из-за мутации Patched (при базально-клеточном раке кожи). Ингибирование этого пути препаратом циклопамином останавливает рост опухоли в эксперименте.

Ген р53. При раке поджелудочной железы инактивация этого гена-супрессора опухолей определяется в 50-70% наблюдений. р53 — это ядерный ДНК-связывающий белок, который влияет на старение клетки и контролирует клеточный цикл, запускает процесс клеточной гибели (апоптоз). Мутации в гене TP53 отменяют его функцию, приводя к генетической нестабильности и прогрессированию опухоли. р53 ингибирует клеточный цикл путем прямой инактивации CDK4 и косвенной инактивации p21, то есть функционирует на переходе G1 / S, блокируя вход в S-фазу, вызванный повреждением ДНК. Потеря p53 связана с анеуплоидией, характерной особенностью карциномы поджелудочной железы.
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 08.05.2020, 10:13   #32
Forlife
Новичок
 
Регистрация: 26.04.2020
Сообщений: 4
Спасибо: 0
Спасибо 0 в 0 постах
Репутация: 10
По умолчанию

[QUOTE=albert52;452814]Молекулярные изменения, которые накапливаются во время канцерогенеза поджелудочной железы, ......


Сказки про соломенного бычка на молекулярном уровне
Forlife вне форума   Ответить с цитированием
Старый 10.05.2020, 09:04   #33
albert52
Пользователь
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 66
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Вставка 6.

В клетке существуют различные сигнальные пути, таких как FGF, Hedgehog, Wnt, TGFß, Notch и др., которые циклично включаются или выключаются. Регуляторный эффект сигнальных каскадов достигается путем активации факторов транскрипции, образующих ген-регуляторные сети, в рамках которых они взаимодействуют друг с другом и регулируют экспрессию генов, расположенных ниже по иерархии, а также экспрессию собственных генов. Основополагающую роль в этих сетях выполняет группа генов, кодирующих мастер-регуляторы, играющие ключевую роль в определении судьбы клеток при развитии организма.

B целом мастер-ген можно охарактеризовать как ген, который экспрессируется в начале развития определенного типа клеток, участвует в их дальнейшей специализации и при аномальной экспрессии может привести к перепрограммированию клеток в другой тип.

При внутриклеточных процессах, происходящих при эмбриогенезе, регенерации поврежденных органов и опухолеобразовании используются одни и те же мастер-регуляторы. Так, в процессе опухолеобразования активируются эмбриональные сигнальные каскады и ген-регуляторные сети, приводящие к трансдифференциации и пролиферации клеток, поддержанию отдельной популяции раковых клеток в стволовом состоянии, появлению у ряда эпителиальных клеток мезенхимальных свойств, способствующих их инвазии и распространению по организму (эпителиально-мезенхимальный переход). Мастер-гены, отвечающие за перечисленные выше процессы, в перспективе могут рассматриваться как маркеры при диагностике рака и как мишени направленной противоопухолевой терапии.

Среди регуляторных генов эмбриогенеза поджелудочной железы можно выделить потенциальные мастер гены PDX1, PTF1A, SOX9, GATA4 и HNF1b, активность которых имеет ключевое значение для развития поджелудочной железы и дисрегуляция которых играет принципиально важную роль при канцерогенезе поджелудочной железы.

В последние 50 лет исследователи, изучающие рак, в основном, сосредоточились на модели, в которой образование рака рассматривается как накопление нарушений, возникающих из-за генетических и молекулярных изменений в соматических клетках, а опухоли интерпретируются как кластеры быстро реплицирующихся мутантных клеток, которые выживают или умирают в соответствии с принципами теории эволюции. Однако например, при изучении трех подтипов эпендидомных опухолей головного мозга было показано, что один подтип имеет внутрихромосомную транслокацию, создающую новый управляющий опухолью ген, у другого типа отсутствуют такие мутации, но есть аберрантные эпигенетические модификации, а у третьего нет ни мутаций, ни эпигенетических аберраций. С другой стороны, были обнаружены тысячи мутаций в связанных с канцерогенезом генах, в том числе в драйверных генах, в эпидермисе нормального века, где исключительно редко развивается рак.

Существует также эмбриологическая теория происхождения рака, согласно которой рак представляет собой аномальное состояние клетки, которое может возникнуть в стволовых клетках взрослого человека, при котором механизм совместного регулирования генов дифференцировки, пролиферации, инвазии клеток и миграции может быть повторно активированным в совершенно неуместном контексте. Так, в поддержании раковых стволовых клеток большую роль играет микроокружение, так наз. "раковые ниши".

Наиболее заметной и специфической особенностью, которая может наблюдаться в этих клетках, является рекапитуляция эмбриональных плюрипотентных сетей и избыточная экспрессия эмбриональных генов. Во время эмбриогенеза сигнальные пути TGF-β, FGFR/MAPK или Akt, Wnt, Notch и sonic hedgehog поддерживают самообновление и плюрипотентность эмбриональных стволовых клеток. Эти пути в конечном итоге активируют три основных фактора транскрипции: Oct3 / 4, SOX2 и Nanog. Эти факторы активируют специфичные гены и поддерживают состояние эмбриональных стволовых клеток путем ингибирования генов дифференцировки.

Во время развития эмбриона и спецификации органа, плюрипотентные гены ингибируются, и гены дифференцировки активируются. Таким образом, во взрослых тканях уровни экспрессии генов «стволовости» Oct3 / 4, SOX2, Nanog и других эмбриональных очень низки. Однако во время инициации и прогрессирования рака эти гены и сети активируются.

Дедифференцировка в раковые стволовые клетки может происходить в ответ на различные факторы, такие как повреждения и стрессовые воздействия, что приводит к возникновению и прогрессированию рака. Так дедифференцировка в стволовые клетки глиомы происходит в ответ на стресс и вызванную гипоксией передачу сигналов HIF1α. Также усиленный гликолиз, характерный для стволовых клеток, хорошо ложится на пролиферативный потенциал раковых клеток (см. выше).

Последний раз редактировалось albert52; 10.05.2020 в 09:11..
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 10.05.2020, 18:40   #34
albert52
Пользователь
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 66
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Продолжим.

Пищеварительные ферменты продуцируются клетками серозного ацинуса в большей экзокринной части поджелудочной железы. Каждый ацинус поджелудочной железы состоит из нескольких серозных клеток, окружающих очень маленький просвет. Ацинарные клетки поляризованы, с округлыми базальными ядрами и апикальными многочисленными гранулами зимогена, типичными для секретирующих белок клеток. Ацинусы окружены лишь небольшим количеством соединительной ткани с фибробластами.

Каждый ацинус дренируется коротким интеркалированным протоком с одинарным плоским эпителием. Клетки этих небольших протоков простираются в просвет ацинуса в виде небольших бледно-окрашенных центроацинарных клеток , уникальных для поджелудочной железы и выделяют большой объем жидкости, богатой HCO3 - (бикарбонат-ионы), которая которая увлажняет, очищает и подщелачивает ферментативную секрецию ацинусов.

Эти пищеварительные ферменты включают в себя несколько протеаз, альфа-амилазы, липазы и нуклеазы ( ДНКазы и РНКазы ). Протеазы секретируются как неактивные зимогены ( трипсиноген, химотрипсиноген, проэластазу, калликреиноген и прокарбоксипептидазы). Так, ингибитор трипсина совместно упаковывается в секреторные гранулы с трипсиногеном, который расщепляется и активируется энтеропептидазами в двенадцатиперстной кишке, генерируя трипсин, который активирует другие протеазы в каскаде.

Интеркалированные протоки сливаются с внутрилобулярными протоками и более крупными межлобулярными протоками , которые имеют все более столбчатый эпителий, прежде чем присоединиться к основному протоку поджелудочной железы, который проходит по длине железы.

Все протоковые клетки имеют базовый уровень активации SOX9 генов, препятстующий превращению этих клеток в ацинарные и эндокринные клетки. Также для SOX9 была показана его связь с процессом регенерации ПЖ при повреждениях. Регенерационный потенциал во взрослом органе обычно связан с Ptf1a+ ацинарными клетками, в которых при повреждении ПЖ происходит факультативная реактивация мультипотентных факторов SOX9 и Hnf1β, в результате чего происходит ацинарно-протоковый переход (АПМ — ацинарно-протоковая метаплазия - см. выше).

Согласно современной концепции развития ПАПЖ (протоковой аденокарциномы ПЖ), клетками-родоначальниками ее классического подтипа являются ацинарные клетки. Ключевым инициирующим событием является АПМ. Этот процесс активируется при остром панкреатите и непосредственно связан с регенерацией ПЖ. В норме это заканчивается редифференциацией «протоковых» клеток в ацинарные, однако при появлении дополнительных факторов это не происходит и могут развиться ПанИН-I, II, III и в конечном итоге инвазивная аденокарцинома.

При хроническом панкреатите (ХП) наблюдается значительная извитость и расширение протоков с ретенционными кистами. Значительная структурная перестройка протоковой системы ПЖ у больных ХП наблюдалась в 87,5 % случаев, в 17,5 % случаев картина дополнялась явлениями ацинарно-протоковой метаплазии с трансформацией ацинарных клеток в протоковые и формированием мелких дуктулоподобных структур, так называемых тубулярных комплексов.
В дальнейшем это приводит к образованию белковых пробок и панкреатический секрет инфильтрирует окружающую ткань с формированием отека железы, за которым следует интрапанкреатическая активация пищеварительных ферментов с угрозой панкреонекроза.

В 87,5 % случаев ХП паренхима ПЖ, таким образом, представляла собой небольшие атрофичные ацинусы, окруженные плотными фиброзными муфтами, с увеличенным количеством зияющих протоков разного диаметра. В протоковой аденокарциноме к этому присоединяются клеточный атипизм прежде всего клеток мелких интеркалированных протоков, а также тканевой атипизм с высокой степенью извитости мелких протоков, часто тупиковых (см. выше).

Последний раз редактировалось albert52; 10.05.2020 в 18:52..
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 26.05.2020, 22:07   #35
albert52
Пользователь
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 66
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Фундаментальным аспектом эмбриональной гипотезы о происхождении рака является эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) и обратный ему мезенхимально-эпителиальный переход (МЭП), которые происходят во время гаструляции эмбриона.

В процессе опухолевой прогрессии реактивация эмбриональной программы ЭМП ответственна за метастатическое распространение раковых клеток от первичной опухоли.
Ключевыми событиями в ЭМП являются:
- растворение эпителиальных межклеточных соединений;
- потеря апикально-базальной полярности и приобретение передне-задней полярности;
- реорганизация архитектуры цитоскелета и изменение формы клеток;
- снижение экспрессии генов, ответственных за эпителиальный фенотип и активация генов, которые формируют мезенхимальный фенотип, увеличение подвижности и, во многих случаях, способность к ремоделированию внеклеточного матрикса, обеспечивающая возможность инвазии клеток.
Важно отметить что, клетки, которые подвергались ЭМП, приобретают устойчивость к старению и апоптозу.

Основные шаги ЕМТ в онкологии: опухолевые клетки могут мигрировать и проникать в окружающую строму путем усиления транскрипции нескольких маркеров и генов инвазивности, таких как N-кадгерин, виментин и мезенхимальные интегрины. Затем они разлагают внеклеточный матрикс (ЕСМ) и распространяются в кровоток или в лимфатические пути. После распространения опухолевые клетки могут поражать другие органы, где они могут следовать разным судьбам, но в основном образуют растущие микрометастазы.

Агрессивный характер РПЖ обусловлен главным образом метастазированием, что облегчается десмоплазией (свойством эпителиальных тканей воспроизводить элементы соединительной ткани), специфическим микроокружением опухоли и способностью опухолевых клеток проходить EMT и принимать подвижный и инвазивный фенотип. При этом изменяется адгезия между клетками и клеточным матриксом, теряется клеточная полярность, деградируется ECM и усиливается взаимодействие клетка-строма.

Передача сигналов TGF-β играет центральную роль в развитии злокачественного состояния богатых стромой карцином, таких как рак молочной железы и аденокарцинома протоков поджелудочной железы (PDAC). TGF-β сверхэкспрессируется в опухолевой ткани и его
избыточная экспрессия коррелирует с плохим прогнозом.

Отметим, что на ранних стадиях он действует как супрессор опухолей, ингибируя клеточный цикл и способствуя апоптозу, и только на поздних стадиях он функционирует как промотор, усиливающий нестабильность генома, уклонение от иммунитета, неоангиогенез и метастазирование. Это явление было названо «парадоксом TGF-β» и тесно связана с началом программ EMT во время прогрессирования опухоли.

В нормальных условиях отделение эпителиальных и эндотелиальных клеток от ЕСМ приводит к аноикису (апоптозу зависимых от якоря клеток), а чувствительность к аноикису поддерживается белками клеточной полярности и контролируется кооперативным способом с помощью TGF-β, путей Wnt и Hippo. EMT индуцирует устойчивость опухолевых клеток к аноикису.

Активация RHO-GTPases и особенно RAC1 является ключевым шагом в механизме EMT и вероятным фактором, способствующим тубулоинтерстициальному фиброзу и MET. Так, специфичная для поджелудочной железы активация Ki-RAS ведет к ацинарно-протоковой метаплазии (ADM) и образованию предшественников PanIN. Механическая жесткость / жесткость матрикса (опухолевого) микроокружения играет решающую роль в продвижении EMT, контролируя субклеточную локализацию и передачу сигналов вниз по течению путей RAC1 и RAC1b.

Репрессия генов, кодирующих эпителиальные белки клеточных контактов, сопровождается активацией генов, продукты которых способствуют мезенхимальной адгезии. В частности, снижение экспрессии Е-кадгерина уравновешивается повышением экспрессии мезенхимального нейронального кадгерина (N-кадгерина), что ведет к "переключению кадгерина". Изменения в экспрессии генов, кодирующих цитоскелет и белковые комплексы полярности, также способствуют прохождению ЭМП.

Фактор Foxa2, являющийся антагонистом фактора Snail (SNAI1) в регуляции экспрессии гена эпителиального маркера E-кадгерина, отвечает за ингибирование ЭМП, поэтому экспрессия его гена в метастазирующей опухоли также подавляется, при этом в дифференцированных раковых клетках экспрессия Foxa2 присутствует. SOX9 в отличие от Pdx1 и FoxA2, очевидно, способствует ЭМП.

Последний раз редактировалось albert52; 26.05.2020 в 22:12..
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 01.06.2020, 06:24   #36
Валентин555
Местный
 
Регистрация: 18.04.2018
Адрес: Сибирь.
Сообщений: 264
Спасибо: 72
Спасибо 30 в 28 постах
Репутация: 10
По умолчанию

А теперь вам ответ - рак вызывается споровыми. именно они меняют работу клетки и перерождают ее. И вся ваша теория также вписывается в это утверждение. А лечится рак очень просто - за 20 дней.
Валентин555 вне форума   Ответить с цитированием
Ответ

Социальные закладки

Опции темы
Опции просмотра

Ваши права в разделе
Вы не можете создавать новые темы
Вы не можете отвечать в темах
Вы не можете прикреплять вложения
Вы не можете редактировать свои сообщения

BB коды Вкл.
Смайлы Вкл.
[IMG] код Вкл.
HTML код Выкл.

Быстрый переход


Текущее время: 14:11. Часовой пояс GMT.


Powered by vBulletin® Version 3.8.6
Copyright ©2000 - 2011, Jelsoft Enterprises Ltd. Перевод: zCarot
Форум общения и взаимопомощи больных людей. Советы для выздоровления.