[albert52]

Продолжим раком легких.

Эпителий легкого возникает с вентральной стороны передней энтодермы передней кишки, где формируются первичные почечные легкие. После обширного разветвления проксимальных проводящих дыхательных путей, включая трахею, бронхи и бронхи -олы, клетки на кончиках дистальных ветвей дифференцируются в альвеолярные клетки типа 1 (AT1) и 2 (AT2), которые составляют газообменные альвеолы.

В развивающихся и взрослых легких множественные региональные типы эпителиальных клеток могут служить пулами клеток-предшественников. В трахее и основных бронхах базальные клетки дают секреторные и реснитчатые клетки просветного слоя, тогда как в бронхиолярном эпителии клубные клетки (ранее известные как клетки Клары) могут самообновляться и генерировать ресничные клетки. В дистальных дыхательных путях клетки AT1 и AT2 возникают непосредственно из бипотентного предшественника во время эмбриогенеза.

В постнатальных легких клетки AT2 также приобретают функции, подобные предшест -венникам, чтобы генерировать клетки AT1. После тяжелой травмы и воспаления дистальная эпителиальная регенерация также может происходить из предполагаемых стволовых клеток.
Карцинома легкого может вызвать анатомические изменения в легком дистальнее пораженного бронха. Частичная обструкция бронха опухолью может привести к значительной очаговой эмфиземе, а полная обструкция — стать причиной ателектаза. Нарушение дренажа дыхательных путей является частой причиной тяжелого гнойного или язвенного бронхита либо бронхоэктазов. Латентные карциномы иногда иногда могут манифестировать абсцессами легких. Сдавление или прорастание опухоли в верхнюю полую вену может индуцировать венозный застой и отек тканей головы и верхних конечностей и в результате — синдром верхней полой вены. Распространение рака в перикард и плевру может вызвать перикардит или плеврит с накоплением значительного количества экссудата.

Известно и предсказано влияние клетки происхождения c онкогенной мутацией в формировании различных подтипов рака легкого.

Аденокарцинома легкого (LUAD)

На NSCLC (немелкоклеточный рак легкого) приходится около 85% всех диагнозов рака легких, причем большинство пациентов с аденокарциномой легкого (LAC). Предположительно рост заболеваемости связан с популярностью сигарет с низким содержанием смолы и сигарет с фильтром, при курении которых человек делает более глубокий вдох, и, как следствие, табачный дым оседает в периферических дыхательных путях, где чаще всего и развивается аденокарцинома.

В новой классификации ВОЗ выделяется два подтипа аденокарциномы, которые отсутствовали в предыдущих версиях: аденокацинома in situ и минимально инвазивная аденокарцинома.
Первый подтип, аденокарцинома in situ (AIS), представляет собой локализованную (≤3 см) аденокарциному, рост которой ограничен поверхностным ростом вдоль альвеолярных структур (со стелющимся типом роста, «lepidic»), без признаков инвазии. В большинстве случаев AIS – немуцинозные опухоли. Проспективные исследования свидетельствуют, что при полной резекции AIS выживаемость приближается к 100% (97%).
Минимально инвазивная аденокарцинома (МИА) – также небольшая одиночная опухоль размером ≤3 см, однако, в отличие от AIS, со стелющимся типом роста и минимальной инвазией, не превышающей 5 мм. Большинство опухолей не вырабатывают муцин. Безрецидивная выживаемость в течение 5 лет у пациентов, по данным наблюдений, также должна достигать 97% при условии полной хирургической резекции.

Опухоли, которые раньше классифицировались как бронхоальвеолярные, теперь причисляются к одной из нескольких категорий: AIS, минимально инвазивная аденокарцинома или атипическая аденоматозная гиперплазия. Последняя рассматривается как преинвазивное поражение аденокарциномы легких, не превышающее 5 мм.

Гистологическое строение аденокарцином вариабельно: от хорошо дифференцированной опухоли с явными элементами железистой дифференцировки, формирования папиллярных структур, напоминающих таковые у других папиллярных карцином, до солидных опухолей с незначительным количеством муцинпродуцирующих желез и клеток.
Инвазивная муцинозная аденокарцинома бывает коллоидной, фетальной, кишечного типа и аденосквамозной. Аденосквамозная карцинома определяется как опухоль, состоящая более чем на 10% из злокачественных железистых и плоскоклеточных компонентов. По всей вероятности, смешанная гистология отражает гетерогенность этой карциномы легкого.

Частота встречаемости аденосквамозной карциномы находится в диапазоне от 0,4% до 4% всех случаев бронхогенного рака. Этот подтип опухоли более агрессивен, чем аденокарцинома или плоскоклеточная карцинома, и, соответственно, сопряжен с худшим прогнозом.
Большинство аденокарцином экспрессируют тиреоидный фактор транскрипции 1, а также 80% опухолей содержат муцин. В легких TTF-1 активирует транскрипцию генов, кодирующих сурфактант в пневмоцитах 2 типа и секреторный протеин клубных клеток.

Предполагают, что аденокарцинома легкого проходит те же стадии развития, что и аденокарцинома толстой кишки: атипическая аденоматозная гиперплазия прогрессирует до неинвазивной карциномы, которая затем трансформируется в инвазивную. Это подтверждается тем фактом, что атипическая аденоматозная гиперплазия является моноклональной и имеет многие молекулярные аберрации, например мутации ECFR, характерные для аденокарцином.

Отметим, что недостатки репарации ДНК из-за эпигенетических изменений, которые уменьшают или заставляют молчать экспрессию генов репарации ДНК, встречаются гораздо чаще при раке легкого, чем классические мутации. При этом KRAS мутации являются основным фактором LAC и тесно связаны с курением сигарет, в отличие от мутаций рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), которые возникают у никогда не курящих.
Вообще, большинство НМРЛ являются генетически сложными опухолями с множеством потенциальных активирующих событий. Их мутантные мишени включают FGFR1, PTEN, MET, MEK, PD-1 / PD-L1 и NaPi2b. В свете множества новых биомаркеров и целевых агентов стратегии мультиплексного тестирования будут иметь неоценимое значение при определении подходящих пациентов для каждой терапии и позволять направлять целевые агенты пациентам, наиболее вероятно получающим от них пользу.

В дистальных эпителиальных клетках другой член семейства SOX, SOX9 отмечает кончики ветвей растущих легких и функционирует ниже по ходу передачи сигналов рецепторной тирозинкиназы для подавления преждевременной альвеолярной дифференцировки. SOX9 сверхэкспрессируется в человеческом LUAD, и его экспрессия коррелирует с плохой выживаемостью пациентов.

Гомеобокс NK2 1 (NKX2-1), также известный как TF-1 (тиреоидный фактор), экспрессируется в клетках AT2 и подгруппе бронхиолярных клеток. NKX2-1 необходим для морфогенеза легких и дифференцировки альвеолярных клеток. Он может взаимодействовать с множественными ДНК-связывающими транскрипционными репрессорами или активаторами, чтобы расширить или ограничить диапазон генов-мишеней.
Белок TF-1 является биомаркером рака тимуса и LUAD. Около 15% LUAD содержат амплификацию NKX2-1, что коррелирует с плохим исходом и требуется для жизнеспособности опухолевых клеток.