Очерк натуральной онкологии

[albert52]

Продолжим раком легких.

Эпителий легкого возникает с вентральной стороны передней энтодермы передней кишки, где формируются первичные почечные легкие. После обширного разветвления проксимальных проводящих дыхательных путей, включая трахею, бронхи и бронхи -олы, клетки на кончиках дистальных ветвей дифференцируются в альвеолярные клетки типа 1 (AT1) и 2 (AT2), которые составляют газообменные альвеолы.

В развивающихся и взрослых легких множественные региональные типы эпителиальных клеток могут служить пулами клеток-предшественников. В трахее и основных бронхах базальные клетки дают секреторные и реснитчатые клетки просветного слоя, тогда как в бронхиолярном эпителии клубные клетки (ранее известные как клетки Клары) могут самообновляться и генерировать ресничные клетки. В дистальных дыхательных путях клетки AT1 и AT2 возникают непосредственно из бипотентного предшественника во время эмбриогенеза.

В постнатальных легких клетки AT2 также приобретают функции, подобные предшест -венникам, чтобы генерировать клетки AT1. После тяжелой травмы и воспаления дистальная эпителиальная регенерация также может происходить из предполагаемых стволовых клеток.
Карцинома легкого может вызвать анатомические изменения в легком дистальнее пораженного бронха. Частичная обструкция бронха опухолью может привести к значительной очаговой эмфиземе, а полная обструкция — стать причиной ателектаза. Нарушение дренажа дыхательных путей является частой причиной тяжелого гнойного или язвенного бронхита либо бронхоэктазов. Латентные карциномы иногда иногда могут манифестировать абсцессами легких. Сдавление или прорастание опухоли в верхнюю полую вену может индуцировать венозный застой и отек тканей головы и верхних конечностей и в результате — синдром верхней полой вены. Распространение рака в перикард и плевру может вызвать перикардит или плеврит с накоплением значительного количества экссудата.

Известно и предсказано влияние клетки происхождения c онкогенной мутацией в формировании различных подтипов рака легкого.

Аденокарцинома легкого (LUAD)

На NSCLC (немелкоклеточный рак легкого) приходится около 85% всех диагнозов рака легких, причем большинство пациентов с аденокарциномой легкого (LAC). Предположительно рост заболеваемости связан с популярностью сигарет с низким содержанием смолы и сигарет с фильтром, при курении которых человек делает более глубокий вдох, и, как следствие, табачный дым оседает в периферических дыхательных путях, где чаще всего и развивается аденокарцинома.

В новой классификации ВОЗ выделяется два подтипа аденокарциномы, которые отсутствовали в предыдущих версиях: аденокацинома in situ и минимально инвазивная аденокарцинома.
Первый подтип, аденокарцинома in situ (AIS), представляет собой локализованную (≤3 см) аденокарциному, рост которой ограничен поверхностным ростом вдоль альвеолярных структур (со стелющимся типом роста, «lepidic»), без признаков инвазии. В большинстве случаев AIS – немуцинозные опухоли. Проспективные исследования свидетельствуют, что при полной резекции AIS выживаемость приближается к 100% (97%).
Минимально инвазивная аденокарцинома (МИА) – также небольшая одиночная опухоль размером ≤3 см, однако, в отличие от AIS, со стелющимся типом роста и минимальной инвазией, не превышающей 5 мм. Большинство опухолей не вырабатывают муцин. Безрецидивная выживаемость в течение 5 лет у пациентов, по данным наблюдений, также должна достигать 97% при условии полной хирургической резекции.

Опухоли, которые раньше классифицировались как бронхоальвеолярные, теперь причисляются к одной из нескольких категорий: AIS, минимально инвазивная аденокарцинома или атипическая аденоматозная гиперплазия. Последняя рассматривается как преинвазивное поражение аденокарциномы легких, не превышающее 5 мм.

Гистологическое строение аденокарцином вариабельно: от хорошо дифференцированной опухоли с явными элементами железистой дифференцировки, формирования папиллярных структур, напоминающих таковые у других папиллярных карцином, до солидных опухолей с незначительным количеством муцинпродуцирующих желез и клеток.
Инвазивная муцинозная аденокарцинома бывает коллоидной, фетальной, кишечного типа и аденосквамозной. Аденосквамозная карцинома определяется как опухоль, состоящая более чем на 10% из злокачественных железистых и плоскоклеточных компонентов. По всей вероятности, смешанная гистология отражает гетерогенность этой карциномы легкого.

Частота встречаемости аденосквамозной карциномы находится в диапазоне от 0,4% до 4% всех случаев бронхогенного рака. Этот подтип опухоли более агрессивен, чем аденокарцинома или плоскоклеточная карцинома, и, соответственно, сопряжен с худшим прогнозом.
Большинство аденокарцином экспрессируют тиреоидный фактор транскрипции 1, а также 80% опухолей содержат муцин. В легких TTF-1 активирует транскрипцию генов, кодирующих сурфактант в пневмоцитах 2 типа и секреторный протеин клубных клеток.

Предполагают, что аденокарцинома легкого проходит те же стадии развития, что и аденокарцинома толстой кишки: атипическая аденоматозная гиперплазия прогрессирует до неинвазивной карциномы, которая затем трансформируется в инвазивную. Это подтверждается тем фактом, что атипическая аденоматозная гиперплазия является моноклональной и имеет многие молекулярные аберрации, например мутации ECFR, характерные для аденокарцином.

Отметим, что недостатки репарации ДНК из-за эпигенетических изменений, которые уменьшают или заставляют молчать экспрессию генов репарации ДНК, встречаются гораздо чаще при раке легкого, чем классические мутации. При этом KRAS мутации являются основным фактором LAC и тесно связаны с курением сигарет, в отличие от мутаций рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), которые возникают у никогда не курящих.
Вообще, большинство НМРЛ являются генетически сложными опухолями с множеством потенциальных активирующих событий. Их мутантные мишени включают FGFR1, PTEN, MET, MEK, PD-1 / PD-L1 и NaPi2b. В свете множества новых биомаркеров и целевых агентов стратегии мультиплексного тестирования будут иметь неоценимое значение при определении подходящих пациентов для каждой терапии и позволять направлять целевые агенты пациентам, наиболее вероятно получающим от них пользу.

В дистальных эпителиальных клетках другой член семейства SOX, SOX9 отмечает кончики ветвей растущих легких и функционирует ниже по ходу передачи сигналов рецепторной тирозинкиназы для подавления преждевременной альвеолярной дифференцировки. SOX9 сверхэкспрессируется в человеческом LUAD, и его экспрессия коррелирует с плохой выживаемостью пациентов.

Гомеобокс NK2 1 (NKX2-1), также известный как TF-1 (тиреоидный фактор), экспрессируется в клетках AT2 и подгруппе бронхиолярных клеток. NKX2-1 необходим для морфогенеза легких и дифференцировки альвеолярных клеток. Он может взаимодействовать с множественными ДНК-связывающими транскрипционными репрессорами или активаторами, чтобы расширить или ограничить диапазон генов-мишеней.
Белок TF-1 является биомаркером рака тимуса и LUAD. Около 15% LUAD содержат амплификацию NKX2-1, что коррелирует с плохим исходом и требуется для жизнеспособности опухолевых клеток.

[albert52]

Продолжим.

Плоскоклеточный рак легких (LUSC)

По данным эпидемиологического исследования наиболее высокий риск развития рака легкого связан с хронической обструктивной болезнью легких. Наличие ХОБЛ у курильщиков со стажем увеличивает вероятность развития рака легких в 4,5 раза. У 50-90% больных раком легкого выявляется ХОБЛ. Пока не установлено, обусловлена ли эта взаимосвязь общими факторами риска (например, курением), участием генов, определяющих склонность к заболеваниям, или нарушением выведения канцерогенов. На фоне ХОБЛ чаще всего происходят гиперпластические процессы, плоскоклеточная метаплазия. Так, по данным некоторых авторов эти морфологические изменения эпителия были обнаружены у 70% больных ХОБЛ.
Гиперплазия и плоскоклеточная метаплазия, как правило, являются основой для развития дисплазии и рака легких. У больных ХОБЛ, имеющих большой стаж курения, отмечается высокая частота встречаемости тяжелой дисплазии и рака in situ – 24 – 48% случаев. Кроме того, с ХОБЛ связывают и н***агоприятный исход немелкоклеточного рака легкого после лечения.

Есть сведения о том, что 10% случаев рака легкого не связаны с курением. В качестве возможного фактора риска развития рака легкого у таких пациентов, может быть «атопическая конституция». При БА структурные изменения эпителия связаны с ремоделированием бронхов. В результате, нарушаются пролиферация, миграция, дифференцировка и барьерная функция эпителия. Частыми признаками проявления ремоделирования бронхов являются утолщение и гиалиноз базальной мембраны, десквамация эпителия, эпителиальная гиперплазия и плоскоклеточная метаплазия.

В зависимости от интенсивности и длительности воспаления в эпителии бронхов наблюдается ряд последовательных изменений. Увеличивается число бокаловидных клеток в состоянии повышенной секреции, вплоть до полного замещения ими реснитчатых клеток. Усиливается пролиферативная активность эпителия.
Делящиеся базальные клетки в зоне дефектов эпителиальной выстилки гиперплазируются, и могут подвергаться метаплазии в многослойный плоский эпителий. Именно клетки с морфологией базального эпителия являются стволовыми клетками – источниками плоскоклеточной метаплазии и дисплазии. Плоскоклеточная метаплазия ухудшает мукоцилиарный клиренс и способствует повышенному риску развития плоскоклеточного рака.

На фоне хронического воспаления выраженная пролиферация эпителия часто предшествует возникновению опухоли. Генетические изменения, такие как делеции хромосомных регионов, транслокации или генные мутации могут возникать в гистологически нормальном эпителии и при гиперпластических процессах, а их число или выраженность увеличиваются по мере прогрессирования тяжести предопухолевых изменений. Понятие эпителиальной гиперплазии включает в себя бокаловидноклеточную и базальноклеточную гиперплазии; при последней метапластический эпителий занимает почти всю толщину эпителия. По сравнению со зрелой плоскоклеточной метаплазией, цитоплазма клеток скудная и не кератинизирована. Реснитчатые клетки могут удерживаться на поверхности эпителия, но бокаловидные клетки, как правило, отсутствуют.

Плоскоклеточная метаплазия (зрелая ПМ) характеризуется заменой цилиндрического мерцательного респираторного зрелым плоским эпителием; эпителиальные клетки поверхностного слоя ориентированы параллельно базальной мембране. Характерны межклеточные мостики. Клеточная атипия отсутствует или незначительна.
Плоскоклеточная дисплазия/рак in situ предшествуют плоскоклеточному раку легкого. Плоскоклеточная дисплазия слабой степени характеризуется минимальными архитектурными и клеточными нарушениями, ограниченными нижней третью эпителиального слоя. При умеренной плоскоклеточной дисплазии нарушается дифференцировка клеток, отмечается умеренный полиморфизм. Изменения охватывают две трети эпителиального пласта. Ядерноцитоплазматическое соотношение сдвинуто в сторону ядра. Хроматин мелкозернистый. Ядрышки, как правило, отсутствуют. Митозы находятся в нижней трети эпителиального пласта.

Для тяжелой степени дисплазии свойственна выраженная клеточная атипия, распространяющаяся вплоть до верхнего эпителиального слоя. Отмечается ядерный полиморфизм, могут быть видны ядрышки. Митозы наблюдаются в двух нижних эпителиальных слоях. Для рака in situ, характерна полная потеря клеточной ориентации, клеточная «скученность», выраженный клеточный и ядерный полиморфизм. Митозы наблюдаются по всей толщине эпителиального пласта. В целом дисплазию III степени и рак in situ зачастую сложно дифференцировать друг от друга.

Чаще всего базальноклеточную гиперплазию и плоскоклеточную метаплазию описывают в бронхах крупного и среднего калибра. Однако, они могут быть найдены и в других отделах бронхиального дерева. Частота встречаемости дисплазии была выше в случаях плоскоклеточного рака (66,7%), нежели аденокарциномы легкого (36,4%). Локализация и степень диспластических изменений не были связаны с расстоянием от первичной карциномы легкого. Дисплазия высокой степени редко бывает «изолиро -ванной» и, как правило, сочетается с дисплазией низкой степени. Рак «in situ» может возникнуть изначально без предшествующих изменений, на месте нормальной слизистой бронха.
Следует отметить, что базальноклеточная гиперплазия и плоскоклеточная метаплазия, описанные в качестве предопухолевых изменений плоскоклеточной карциномы легкого, также могут предшествовать аденокарциноме легкого, особенно в случаях ее центрального происхождения.

При хроническом бронхите в сегментарных бронхах цитометрические показатели (площадь, периметр ядра и клетки) дисплазии I-III, сочетающейся с плоскоклеточной метаплазией (Д+ПМ+), превышают аналогичные параметры дисплазии IIII степени, не сочетающейся с плоскоклеточной метаплазией (Д+ПМ-). Сочетание дисплазии с плоскоклеточной метаплазией является н***агоприятным признаком, связанным с прогрессией и необратимостью дисплазии: в 47,7% случаев дисплазия прогрессировала до более высокой степени, а в 9,2% – перешла в плоскоклеточный рак.

Установлено, что диффузная плоскоклеточная метаплазия ассоциирована с высокой вероятностью прогрессии в дисплазию. В 76,2% случаев диффузная плоскоклеточная метаплазия перешла в дисплазию I-II степени против 23,8% при очаговой плоскокле -точной метаплазии. В слизистой бронхов мелкого калибра, отдаленных от НМРЛ, дисплазия чаще всего встречается при плоскоклеточной раке и в тех случаях, когда определяется плоскоклеточная метаплазия, но отсутствует базальноклеточная гиперплазия (БКГ-ПМ+Д+) – 81,8%тслучаев; при других вариантах морфологических изменений бронхиального эпителия дисплазия определяется в 1,1% наблюдений.

Установлено, что морфофункциональные характеристики (экспрессия Ki-67, p53, Вcl-2, CD138) базальноклеточной гиперплазии зависят от варианта ее сочетания с плоскоклеточной метаплазией. При ее сочетании уровень экспрессии маркеров Ki-67, p53, Вcl-2 выше, а CD138 ниже, чем при изолированной базальноклеточной гиперплазии (БКГ+ПМ-Д-). При плоскоклеточной метаплазии и дисплазии в бронхах мелкого калибра, в отдалении от немелкоклеточного рака, отсутствует экспрессия маркера дифференцировки плоского эпителия CD138.
Для каждого из вариантов сочетания базальноклеточной гиперплазии и плоскоклеточной метаплазии характерен свой набор специфических гипер- и гипоэкспрессирующихся генов, регулирующих специфические биологические процессы.

LUSC экспрессирует маркеры базальных клеток (включая KRT5, p63 и SOX2) и часто встречается в проксимальных дыхательных путях. Во время нормального развития SOX2 необходим для фиксации таких базальных клеток, поэтому было предложено, что LUSC возникает из базальных предшественников.

Плоскоклеточная карцинома чаще наблюдается у мужчин и коррелирует с курением. Гистологически опухоль характеризуется кератинизацией и/или наличием межклеточных мостиков. При ороговении образуются скопления эпителиальных клеток с гомогенного вида цитоплазмой, называемые «раковыми жемчужинами», или эти клетки располагаются отдельно. Эти особенности хорошо видны в высокодифференцированных опухолях, слабо выражены в умеренно дифференцированных опухолях и могут быть очаговыми в низкодифференцированных опухолях. Митотическая активность выше в низкодифференцированных опухолях.

Существующая в настоящее время модель последовательных молекулярных нарушений в патогенезе рака легкого, свидетельствует о том, что генетические аномалии, обнаруживаются уже в морфологически неизмененном эпителии. Их число возрастает с увеличением степени тяжести предопухолевых процессов. Молекулярные изменения в бронхиальном эпителии являются обширными и мультифокальными по всему бронхиальному дереву и происходят с определенной последовательностью.
Наиболее ранние нарушения – это аллельные потери 3p хромосомы (3p21, 3p14, 3p22-24, 3p12), 9p21 (p16INK4a) и 8p21-23. Потеря и инактивация 13q14 (Rb) и 17q13 (TP53) генов – промежуточный этап, а более поздние изменения происходят в 5q хромосоме. Так, потеря аллеля в области 3р хромосомы встречается в 90% случаев НМРЛ, и 78% – предопухолевых изменений бронхиального эпителия. Делеции 3-й хромосомы связаны с прогрессией предопухолевых изменений.

Дисперсные потери гетерозиготности (loss of heterozigosity (LOH)) в 3р-хромосоме были обнаружены уже при гиперпластических и диспластических процессах в бронхиальном эпителии; потеря гетерозиготности 3р хромосомы значительно чаще встречалась при раке «in situ». В работах I. Wistuba (2006), LOH в 3р отмечаются в нормальном эпителии в 31%, гиперплазированном – 42%, при диспластических изменения – 78% и в 95% случаев при плоскоклеточном раке легкого.
В коротком плече 3р (3р14.2) хромосомы имеется предполагаемый ген-суппрессор FHIT – ген хрупкой триады гистидина, функция которого связана с апоптозом и контролем клеточной пролиферации. Наличие аномалий 3 хромосомы в течение поздней стадии канцерогенеза, указывает на возможность их возникновения (3p потери и 3q увеличения) в любой момент времени во время перехода от плоскоклеточной метаплазии к карциноме.

[albert52]

Продолжим.

Ген-супрессор RaRb – ретинойный кислотный рецептор b (3р24), также может быть связан с бронхиальным канцерогенезом. LOH RaR выявляют при плоскоклеточной дисплазии и раке «in situ». LOH 9р в смежных с опухолью очагах гиперплазии обнаружен в 38%, дисплазии – 80% и рака «in situ» в 100% случаях.
Активация теломеразы является ранним событием бронхиального канцерогенеза. Укорочение теломера – генетическая аномалия, предшествующая экспрессии теломеразы и p53/Rb инактивации, которые преобладают уже в плоскоклеточных предраковых изменениях.

Плоскоклеточная карцинома характеризуется самой высокой частотой мутаций р53 среди всех гистологических типов карциномы легкого. Усиление экспрессии белка р53 и, реже, мутации гена р53 могут предшествовать метастазированию. В 15% случаев плоскоклеточной карциномы обнаруживают потерю экспрессии белка гена-супрессора опухолей RB1. На ранней стадии канцерогенеза было обнаружено метилирование p16INK4a. При этом, его частота увеличивалась от 24% в плоскоклеточной метаплазии до 50% при раке «in situ». Инактивация ингибитора циклин-зависимой киназы гена pl16/INK4a приводит к потере его белкового продукта в 65% опухолей.
Экспрессия белка р53, в случае плоскоклеточной метаплазии, составляла 5%, а при тяжелой дисплазии достигала уже 60% клеток. Экспрессия Вcl-2 происходила аналогичным образом. Не высокий уровень экспрессии этого белка при плоскоклеточной метаплазии резко возрастал при тяжелой дисплазии/раке «in situ».

Подчеркивается, что множество клональных и субклональных участков молекулярных аномалий, не больше размера бронхиальной биопсии и оцениваемой примерно в 40 000 – 360 000 клеток, могут быть обнаружены в нормальном и гиперплазированном бронхиальном эпителии пациентов с НМРЛ. Также активность MYC усиливается не только в опухоли, но и в предраковых изменениях (метаплазия, дисплазия). Это может быть важным событием, способствующим дизрегуляции клеточного цикла в канцерогенезе плоскоклеточного рака легкого .

У 2-70% больных немелкоклеточным раком легкого, в гистологически неизмененном бронхиальном эпителии отмечается микросателлитная нестабильность, которая вероятно имеет значение в бронхиальном канцерогенезе. Наличие микросателлитной нестабильности свидетельствует о дефиците системы репарации ДНК в клетке и высокой вероятности возникновения трансформирующих мутаций по всему геному (см. выше).

Профилирование микроРНК показало значительное снижение экспрессии подавляющего большинства микроРНК на самых ранних стадиях бронхиального канцерогенеза, включая гиперплазию, метаплазию, легкую и умеренную дисплазии. То же нарастающим итогом наблюдалось и при аденокарциноме.
На ранней стадии выявлена экспрессия генов CEACAM5 (играет важную роль в клеточной адгезии и внутриклеточной сигнализации), SLC2A1 (транспортер глюкозы), PTBP3 (играет важную роль в регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки) ассоциированных с курением и которые активируются в опухоли легкого.

В патогенезе периферической аденокарциномы легкого определяют два молекулярных пути: у курящих – связанный с активацией RAS сигнализации, у некурящих – EGFR. Считают, что КRAS и EGFR мутации являются взаимоисключающими. КRAS мутации, вызванные канцерогенными веществами табака, происходят чаще всего в кодоне 12, реже в кодонах 13 и 61. По данным различных авторов, активация КRAS мутаций наблюдается в 15 – 39% случаев ААГ, примерно в 10% рака «in situ», в 8–70% случаев аденокарцином легкого и очень редки в бронхиальной дисплазии. EGFR мутации крайне редко происходят при плоскоклеточном раке легкого – менее 10%.

PCNA участвует в репликации и репарации ДНК, присутствует в делящихся (G1, G2, М) и находящихся в покое (G0) клетках. Период его полураспада около 20 часов, поэтому он может накапливаться в клетках, закончивших деление и давать более высокие показатели пролиферации. Khuri et al. отметили увеличение уровня экспрессии PCNA по мере перехода от нормального бронхиального эпителия к эпителию с признаками гиперплазии, плоскоклеточной метаплазии и дисплазии. Hirano et al. выявили экспрессию PCNA в 25% клеток неизмененной слизистой бронха, в случаях слабо выраженной дисплазии количество клеток с позитивной экспрессией составило 35%, при тяжелой степени дисплазии – 40%, а при инвазивном раке легкого – 85-90%.
В отличие от PCNA, Ki-67 не участвует в репарации ДНК и присутствует в ядрах делящихся клеток. Его содержание характеризует только пролиферативный пул ткани, а период полураспада составляет 60-90 минут. Наибольшее число позитивных на Ki-67 клеток – 57,6%, было обнаружено при дисплазии. Вообще, пролиферативная активность, в ходе развития плоскоклеточного рака напрямую связана с увеличением клеточной атипии.

Основные функции syndеcan-1 (CD138) – установление контроля над ростом, дифференцировкой клеток, а также поддержание клеточной адгезии и миграции клеток. Высокая экспрессия CD138 ингибирует рост клеток и миграцию пораженных клеток. Экспрессия CD138 зависит от типа опухоли и степени ее дифференцировки. Уровень экспрессии снижается при плоскоклеточном канцерогенезе и коррелирует с плохим прогнозом в случаях рака головы/шеи и плоскоклеточного рака шейки матки. С другой стороны, отмечается связь между высокой экспрессией CD138 и менее благоприятным прогнозом аденокарциномы поджелудочной железы.

В настоящее время в качестве биомаркера НМРЛ изучается белок С4.4А, являющейся маркером плоскоклеточной дифференцировки. Экспрессия C4.4A в многослойном плоском эпителии определяется в основном в супрабазальных слоях и отсутствует в нормальной ткани легкого. Экспрессия маркера не отмечалась и в случаях бокаловидноклеточной гиперплазии. Слабовыраженной она была при базальноклеточной гиперплазии, однако резко возрастала при плоскоклеточной метаплазии и дисплазии. При раке «in situ» и инвазивном плоскоклеточном раке легкого экспрессия С4.4А была умеренной. Большинство бронхоальвеолярных и инвазивных аденокарцином легкого были негативны для С4.4А.

[albert52]

Вставка.

Плоскоклеточный рак

Плоскоклеточный рак ( SCC ) по отдельности и в совокупности является одной из наиболее распространенных форм рака человека. Изменения стромальных клеток также играют важную роль в развитии этих опухолей, и они могут даже быть первичной детерминантой, помимо содействия уходу от иммунного надзора и устойчивости к химиотерапии.
Отличительной особенностью SCC является их высокая степень клеточной гетерогенности, при этом клеточные популяции находятся на различных стадиях дифференцировки, которые способны обращать приверженность клонов к стадиям пролиферации, а также вступать в фазы покоя с медленным циклом роста. Была предложена дифференцировочная терапия для исчерпания популяций клеток, инициирующих рак, путем принуждения их к терминальной дифференцировке. Однако обещаниям этого подхода противодействует риск того, что он может скорее повысить выживаемость клеток и устойчивость к химиотерапевтическим агентам, а также способствовать проонкогенному уклонению от иммунитета.

Классификация SCC обычно следует анатомическим разделам клинической медицины, где, например, SCC головы и шеи лечат отдельно от SCC аногенитальной области. Однако становится все более очевидным, что SCCs обладают сходными свойствами, о чем свидетельствует общность геномных, генетических и эпигенетических изменений и сходное влияние подлежащей мезенхимы.
В этих опухолях базальный слой состоит из относительно круглых пролиферативных клеток с высоким соотношением ядер / цитоплазмы. Это соотношение меняется на противоположное с каждым последующим слоем, где клетки уплощаются в неделящиеся окончательно дифференцированные «чешуйки», в честь которых и назван плоский эпителий. Жесткое регулирование этого градиента пролиферации-дифференцировки необходимо для поддержания барьерной функции и нарушается стрессом в виде инфекции, канцерогенов, лекарств и радиации (см. выше).

Плоскоклеточная метаплазия возникает в респираторном дереве и мочевыводящих путях как реактивная реакция на различные вредные условия (например, курение сигарет). Индукция плоскоклеточной дифференцировки в этом контексте может иметь защитную роль, увеличивая эластичность тканей и, как обсуждается ниже, выживаемость клеток. Однако, если метаплазия сохраняется, увеличивается вероятность дисплазии и риска рака.

Кожные SCC (CSCC) обычно представляют собой вялотекущие опухоли, редко дающие метастазы (<5%) на поздних стадиях развития болезни, при этом множественные и рецидивирующие CSCC являются основной причиной смерти многих пациентов-реципиентов органов, получающих лечение ингибиторами кальциневрина для иммуносупрессии. Конкретно здесь повышенный риск CSCC по сравнению с другими SCC во внутренних органах указывает на синергизм между канцерогенным воздействием УФ-света и ингибированием кальциневрина.

Помимо LSCC была обнаружена сильная связь между курением и опухолями, анатомически классифицируемыми как SCC «головы и шеи» (HNSCC). Курение также является критическим фактором риска SCC пищевода (ESCC). Курение имеет относительно предсказуемую мутагенную сигнатуру, преимущественно воздействуя на пары оснований гуанина и создавая замены G → T. Также многие полиароматические углеводороды и компоненты сигаретного дыма неактивны и требуют метаболической активации для причинения генотоксического повреждения.
Поверхностные эпителиальные ткани обычно изобилуют дендритными клетками, интернализующими антигены и они играют важную роль в активации 7,12-диметилбенз [a] антрацена (DMBA) углеводорода . Канцерогенное превращение компонентов дыма в мутагенные агенты также может происходить под действием ферментов детоксикации печению. Существует также синергия между алкоголем и курением сигарет в патогенезе различных типов SCC, в частности HNSCC и ESCC.
ESCC имеет особенно плохой прогноз: 5-летняя выживаемость редко превышает 20%. ESCC особенно часто встречается у мужчин (> 4: 1) .

Патогены создают проонкогенную среду двумя основными способами:
1) экспрессия онкогенов, полученных из патогенов, и / или инактивация генов-супрессоров опухоли хозяина;
2) хроническое воспаление и снижение иммунного надзора.
Примером первого механизма инфекционного онкогенеза являются вирусы папилломы человека (HPV), которые продуцируют онкопротеины E6 и E7 при интеграции в геном кератиноцитов хозяина. Затем клеточный цикл нарушается функциональной инактивацией ключевых белков-супрессоров опухолей p53 и p105-Rb под действием E6 и E7 соответственно. Благодаря этому механизму HPV ответственен за ошеломляющие 96% цервикального ПКР (CvSCC) и получил признание в качестве важной причины HNSCC.

Наряду с высокой частотой генных мутаций, хромосомная нестабильность является еще одной особенностью SCC. Так, УФ-мутации в горячих точках в кинетохоре гена KNSTRN (kinetochore localized astrin (SPAG5) binding protein), как сообщается, вызывают нарушение целостности хроматид и анеуплоидию.

В целом, широкий спектр генных изменений, выявленных в SCC, можно разделить на две категории: первая, с вероятной функцией драйвера рака при различных типах рака, а другая, затрагивающая гены с преимущественной или избирательной ролью в SCC в сети мутаций генов, сосредоточенных вокруг решений судьбы плоских клеток и / или программы терминальной плоской дифференцировки. Взаимоисключающие изменения были обнаружены для 90 пар генов, только 1 из которых статистически значима: TP53 - KMT2C (lysine (K)-specific methyltransferase 2C).

Мутации TP53 - это наиболее часто определяемые соматические мутации в SCC из всех участков тела. Очень распространены бессмысленные мутации «горячих точек», которые приводят к доминантным негативным свойствам и / или к усилению функциональных свойств с помощью трех возможных механизмов. Первый относится к образованию тетрамерного комплекса р53 и его способности взаимодействовать в формах дикого типа или в мутированных формах с двумя другими членами семейства, p63 и p73, влияя на их функцию. Второй включает модуляцию экспрессии гена мутантным p53, опосредованную его ассоциацией с другими транскрипционными факторами.
Третий результат связан с изменением специфичности связывания ДНК мутантного р53. В результате был идентифицирован целый ряд дерегулированных генов с про-выживательной, проинвазивной и про-онкогенной функциями.

Подавление активности p105-Rb за счет мутаций потери функции ингибитора CDK CDKN2A также очень распространено в SCC, в то время как мутации самого гена Rb1 обнаруживаются реже, за исключением ESCC. Интересно, что предполагаемые мутации драйвера рака во многих генах, включая TP53 , уже часто встречаются в нормальной коже, подвергшейся воздействию фотовоздействию, за исключением мутаций CDKN2A , что позволяет предположить, что они могут быть критическим триггером развития рака.

Частота мутаций TP53 и CDKN2A / Rb1 значительно снижена в HNSCC и CvSCC, связанных с инфекцией HPV. Здесь было показано, что экспрессия вирусных E6 и E7 ингибирует белки p53 и p105-Rb, что делает невозможным прямую генетическую мутацию.

[albert52]

Продолжим.

Гены, кодирующие Cyclin D1 и c-Myc, также обычно амплифицируются в SCC и амплификация этих генов часто встречаются в HNSCC HPV (-) , но редко или отсутствуют в их (+) аналогах HPV. FBXW7 кодирует компонент SCF ubiquitin E3 лигазного комплекса, участвующего в деградации ряда ключевых клеточных регуляторных молекул, включая c-Myc, cyclin E и Notch1. Мутации с потерей функции в FBXW7 особенно часто встречаются в CvSCC, но также встречаются в SCC из других участков тела. Важной мишенью FBXW7 в HNSCCs является антиапоптотический белок Mcl-1, который участвует в увеличении выживаемости раковых клеток и является возможной терапевтической мишенью.

SCC также связаны с частой амплификацией и, в некоторых случаях, мутациями генов рецепторов тирозинкиназы. Частая амплификация EGFR и близкородственного ERBB2 может вносить вклад в повышенную активность рецепторов в HNSCCs и ESCCs. Поскольку EGFR является избыточным рецептором для нескольких лигандов, он является особенно привлекательной мишенью для терапии либо низкомолекулярными ингибиторами, либо блокирующими антителами. Благоприятный ответ на низкомолекулярные ингибиторы наблюдается в случае активирующих мутаций EGFR , например, часто встречающимися в аденокарциномах легких, но не в плоскоклеточных карциномах.
Другой путь устойчивости к терапии анти-EGFR связан с повышением активности другого рецептора тирозинкиназы, c-MET. C-MET задействован лигандом фактора роста гепатоцитов (HGF), и его фосфорилирование запускает множество сигнальных путей, подобно EGFR. Хотя МЕТ может быть усилен в небольших подгруппах HNSCC, ESCC и LSCC, мутации не распространены. Несмотря на это, двойная терапия анти-EGFR и c-MET является многообещающей для терапевтического вмешательства.

FGFR1 и, в меньшей степени, FGFR2 и FGFR3 также часто усиливается в SCC из различных участков тела, причем амплификации этих генов происходит в основном в опухолях без EGFR, CCND1 или MYC амплификации. Как и в случае с этими другими генами, амплификация гена FGFR1,2 происходит избирательно в HPV(-) опухолях. В отличие от EGFR, по крайней мере в LSCC, амплификация генов FGFR может сопровождаться картированием активирующих мутаций во внеклеточные или внутриклеточные области рецепторов, что делает эти молекулы возможными терапевтическими мишенями.

Отмечена повышенная частота мутаций HRAS (> 20%) с более низкой частотой мутаций KRAS и NRAS в СSCC, что может отражать тот факт, что общая частота мутаций гена в этих опухолях значительно выше, чем в SCC внутренних органов. Еще большая частота мутаций HRAS (> 40%) была обнаружена в кожных SCC и кератоакантомах, которые развиваются у пациентов с меланомой, получавших ингибитор B-RAF вемурафениб. Они могут включать парадоксальную активацию передачи сигналов MAPK и ускоренный рост поражений, несущих HRAS.

Как и во многих других типах опухолей, на сигнальный путь PI3K / AKT часто влияет амплификация и / или мутации генов, что соответствует его ключевой роли в выживании клеток. Хромосомная область 3q26 / 28, включающая PIK3CA , а также гены клонов клеток TP63 и SOX2, обсуждаемые ниже, часто амплифицируется в различных SCC . Активирующие мутации гена PIK3CA также часто встречаются в различных SCC, с потерей PTEN в качестве альтернативного возможного механизма дерегуляции передачи сигналов AKT и, как следствие, увеличения выживаемости клеток.

Стволовые клетки или клетки-предшественники SCC характеризуются повышенной экспрессией TP63 , члена семейства генов TP53. TP63 кодирует две основные изоформы TAp63 и ΔNp63 (без N-концевого домена трансактивации), каждая из которых приобретает дополнительное разнообразие за счет альтернативного сплайсинга (α, β, γ, δ, ε субизоформы). Этот ген имеет решающее значение для развития плоского эпителия.
Переход от однорядного эпителия к многослойному происходит в разное время развития примерно в середине беременности. В развивающейся коже TP63 играет ключевую роль в поддержании популяций стволовых клеток и / или переходе от простого к стратифицированному и железистому эпителию. В этом контексте он участвует в переключении с горизонтальной плоскости деления эпителиальных клеток на вертикальную, которая сопровождает стратификацию.

TP63 также играет ключевую роль в балансе между пролиферацией эпителия / кератиноцитов в антагонизме с p53 и передачей сигналов Notch. p63 играет положительную функцию продвижения опухолей на начальных стадиях, но подавляет на более поздних стадиях Этот белок используется в качестве диагностического маркера плоскоклеточного рака легких и рака пищевода в сравнении с аденокарциномой, и очень часто он сверхэкспрессируется в SCC различных участков тела. TP63 , SOX2 и PIK3CA находятся в хромосомной области 3q , и недавно сообщалось о совместной амплификации этих генов вместе с FGFR1 в LSCC, что указывает на возможно важный уровень перекрестной активации.
Прямая мишень p63, которая, вероятно, актуальна в контексте развития SCC, - это FGFR2 с усиленной передачей сигналов FGFR, способствующей развитию рака. TP63 также, вероятно, играет важную роль в ранних изменениях тканей, предшествующих развитию рака. Фактически, его несоответствующая и повышенная экспрессия была связана с плоскоклеточной метаплазией как в трахеальном, так и в пищеводном эпителии.

В легких SOX2 , по-видимому, избирательно участвует в развитии рака по плоскоклеточному клону, поскольку амплификации этого гена происходят с ошеломляющей частотой (> 50%) в LSCC, а в аденокарциноме вместо этого амплифицируется ген NKX2-1 (см. выше).
В LSCCs SOX2 и PRKCI часто также коамплифицируются с фосфорилированием SOX2 с помощью протеинкиназы Ciota , продукта гена PRKCI , что увеличивает продукцию лиганда Hedgehog и, как следствие, увеличивает потенциал раковых стволовых клеток. SOX2 и p63 физически взаимодействуют и сходятся на большом количестве общих генов-мишеней с проонкогенным потенциалом, таких как ETV4 .
Активность SOX2 простирается на контроль Notch1 и Notch2 экспрессии, с взаимодействием между двумя клеточными регуляторными сетями , играющими , возможно , важной ролью в определении клеток происхождения и подтипа KRAS-индуцированных опухолей легких.

Взаимодействие между производством активных форм кислорода (ROS) и метаболизмом играет важную роль в балансе между обновлением стволовых клеток и приверженностью к дифференцировке. Фактор транскрипции NRF2 является ключевым регулятором ферментов, участвующих в защитном ответе против АФК и в метаболизме соединений. Активирующие мутации NFE2L2 , кодирующего NRF2, являются частым событием в SCC различных типов, с взаимоисключением предполагаемых мутаций потери функции NRF2-инактивирующего гена KEAP1.

Вообще самообновление базальных эпителиальных стволовых клеток крупных дыхательных путей контролируется динамическими вариациями уровней ROS посредством NRF2-зависимой активации передачи сигналов Notch с возможно важными последствиями для развития рака. Более конкретно, в коже функция NRF2 была связана с гетерогенностью популяций стволовых клеток SCC и стабилизацией NRF2 с помощью p21 CDKN1A, что привело к усилению защиты от ROS и устойчивости к химиотерапевтическим агентам.

Отличительной особенностью плоского эпителия является их плотная организация и упаковка межклеточных соединений, с поляризацией вдоль базально-апикальной оси, а также и вдоль основной оси тела. Мутации в генах, кодирующих классические адгезивные соединения и десмосомные белки, такие как DSG1-4 , происходят в SCC различных типов, но с относительно низкими частотами. Напротив, часто мутирует FAT1, принадлежащий к надсемейству cadherin и играющий ключевую роль в полярности планарных клеток.

[albert52]

Вернемся немного назад.

Рак легкого в структуре онкологических заболеваний занимает одно из первых мест в мире. На долю немелкоклеточного рака легкого приходится ~ 80–85% новообразований данной локализации. На момент постановки диагноза лишь у 20-25% больных опухоль оказывается резектабельной.
Несмотря на постоянное совершенствование методов диагностики, проведение радикального хирургического, химиотерапевтического и лучевого лечения, 5-летняя выживаемость составляет ~30%. У 60-75% больных немелкоклеточным раком легкого III стадии происходит прогрессирование опухолевого процесса в виде местного рецидива, метастазов в лимфоузлы грудной полости или развития отдаленных метастазов.
Выявление первичной опухоли на ранней стадии существенно улучшает отдаленные результаты лечения, хотя и не гарантирует отсутствие риска прогрессирования новообразования. Поэтому актуальным остается поиск объективных маркеров, позволяющих прогнозировать риск развития рецидивов и гематогенных метастазов немелкоклеточного рака.

Закономерности развития предопухолевых процессов в бронхиальном эпителии остаются на сегодняшний день важной и интенсивно изучаемой проблемой. Базальноклеточная гиперплазия и плоскоклеточная метаплазия – одни из первых морфологически идентифицируемых изменений бронхиального эпителия. Известно, что в основе появления и прогрессии этих процессов лежит генетическая нестабильность. Она базируется на нарушениях механизмов репарации ДНК, изменениях регуляции клеточного цикла и апоптоза. Отметим, что недостатки репарации ДНК из-за эпигенетических изменений, которые уменьшают или заставляют молчать экспрессию генов репарации ДНК, встречаются гораздо чаще, чем классические мутации.

Потеря контроля над процессами пролиферации, дифференцировки и гибели клеток коррелирует с развитием дисплазии и увеличением степени ее тяжести. Особое значение имеет плоскоклеточная метаплазия, которая, как правило, является основой для последующего развития диспластических изменений.
Считается, что базальноклеточная гиперплазия, плоскоклеточная метаплазия, а также, в большинстве случаев легкие и умеренные диспластические изменения, могут подвергаться спонтанной регрессии. Тяжелая дисплазия имеет высокий потенциал малигнизации. Переход с одного уровня изменений на другой может занимать различное время. По данным литературы продолжительность этих временных отрезков существенно разнится – от полугода до нескольких десятков лет.
В этой связи необходимы дальнейшие исследования, посвященные поиску новых прогностических признаков вероятности прогрессирования морфологических изменений респираторного эпителия до дисплазии III степени у больных хроническим бронхитом.

Развитие и прогрессия предопухолевых изменений зависят от влияния клеток микроокружения, в частности, воздействия цитокинов воспалительного инфильтрата. Известно, что предопухолевые изменения развиваются в условиях хронического воспаления как проявления ускоренной регенерации и замедления дифференцировки эпителия
Прогрессирование предопухолевых процессов может быть связано не только с воздействием клеток микроокружения, но и с генетическими или эпигенетическими нарушениями в самих клетках эпителия, в конечном счете, приводящими к изменению экспрессионного профиля. Среди биологических процессов выделяли «ответ на цитокины», «регуляция продукции цитокинов», «ответ на интерферон гамма», «иммунный ответ», «клеточный хемотаксис», «регуляция клеточной пролиферации».

Различные варианты морфологических изменений часто выявляются в бронхах, непосредственно не контактирующих с очагами немелкоклеточного рака легкого. При этом базальноклеточная гиперплазия, плоскоклеточная метаплазия и дисплазия могут одновременно обнаруживаться при морфологическом исследовании в одном бронхе. Сочетания данных процессов бывают различными и, по-видимому, имеют неслучайный характер. Значимость каждого из вариантов сочетания рассматриваемых морфологических изменений в прогрессии немелкоклеточного рака в отдаленном периоде после завершения лечения неизвестна.

По гистологическим проявлениям базальноклеточная гиперплазия, которая сочетается с плоскоклеточной метаплазией (БКГ+ПМ+Д-), неотличима от «изолированной» базальноклеточной гиперплазии (БКГ+ПМ-Д-). В участках сочетанной БКГ была выше пролиферативная активность – 34,9% Ki-67+ клеток против 18,3±7,1 % при плоскоклеточной карциноме и 34% против 17±8 % при аденокарциноме. Суперэкспрессия Вcl-2 при этом ингибирует апоптоз в случаях, когда возможна его инициация (что бывает далеко не всегда). Благодаря этому, по-видимому, возрастает вероятность выживания клеток с н***агоприятными мутациями.

По данным эпидемиологического исследования наиболее высокий риск развития рака легкого связан с хронической обструктивной болезнью легких. Наличие ХОБЛ у курильщиков со стажем увеличивает вероятность развития рака легких в 4,5 раза. У 50-90% больных раком легкого выявляется ХОБЛ. Пока не установлено, обусловлена ли эта взаимосвязь общими факторами риска (например, курением), участием генов, определяющих склонность к заболеваниям, или нарушением выведения канцеро -генов. На фоне ХОБЛ чаще всего происходят гиперпластические процессы, плоскоклеточная метаплазия. Так, по данным некоторых авторов эти морфологические изменения эпителия были обнаружены у 70% больных ХОБЛ.
Гиперплазия и плоскоклеточная метаплазия, как правило, являются основой для развития дисплазии и рака легких. У больных ХОБЛ, имеющих большой стаж курения, отмечается высокая частота встречаемости тяжелой дисплазии и рака in situ – 24 – 48% случаев. Кроме того, с ХОБЛ связывают и н***агоприятный исход немелкоклеточного рака легкого после лечения.

Есть сведения о том, что как минимум 10% случаев рака легкого не связаны с курением. В качестве возможного фактора риска развития рака легкого у таких пациентов, может быть «атопическая конституция». Так, при БА (бронхиальной астме) структурные изменения эпителия связаны с ремоделированием бронхов. В результате, нарушаются пролиферация, миграция, дифференцировка и барьерная функция эпителия.
Частыми признаками проявления ремоделирования бронхов являются утолщение и гиалиноз базальной мембраны, десквамация эпителия, эпителиальная гиперплазия и плоскоклеточная метаплазия.

[albert52]

Продолжим.

Эпителий легкого возникает с вентральной стороны передней энтодермы передней кишки, где формируются первичные почки легких. После обширного разветвления проксимальных проводящих дыхательных путей, включая трахею, бронхи и бронхиолы, клетки на кончиках дистальных ветвей дифференцируются в альвеолярные клетки типа 1 (AT1) и 2 (AT2), которые составляют газообменные альвеолы.
В развивающихся легких пулы клеток-предшественников могут давать начало множеству региональных типов эпителиальных клеток . В трахее и основных бронхах базальные клетки дают секреторные и реснитчатые клетки просветного слоя, тогда как в бронхиолярном эпителии клубные клетки (ранее известные как клетки Клары) могут самообновляться и генерировать ресничные клетки. В дистальных дыхательных путях клетки AT1 и AT2 во время эмбриогенеза возникают непосредственно из бипотентного предшественника, имеющего другое происхождение. В постнатальных легких клетки AT2 также приобретают функции, подобные предшественникам, чтобы генерировать клетки AT1.

Известно и предсказано влияние клетки происхождения c онкогенной мутацией в формировании различных подтипов рака легкого. Основными типами рака легкого являются мелкоклеточная карцинома легкого SCLC и немелкоклеточная карцинома легкого NSCLC, которая включает три основных гистологических типа: аденокарциному, плоскоклеточную карциному (SCC) и крупноклеточную карциному. Около 15% опухолей представляют собой SCLC и возникают в крупных дыхательных путях, быстро растут и имеют нейроэндокринный компонент.
Аденокарциномы составляют около 40% НМРЛ и обычно начинаются в железах периферической ткани легких; SCC составляют 25% и обычно возникают из базальных клеток вблизи центрального бронха. Считается, что крупноклеточный рак происходит из нейроэндокринных клеток и может наблюдаться в сочетании с другими типами НМРЛ. Эти нейроэндокринные опухоли легких представляют собой эпителиальные опухоли, характеризующиеся преимущественной нейроэндокринной дифференцировкой, на что указывают нейроэндокринные гранулы, гранулы муцина, микроворсинки и тонофиламенты.

Аденокарцинома легкого (LUAD)

На NSCLC (немелкоклеточный рак легкого) приходится около 85% всех диагнозов рака легких, причем большинство пациентов с аденокарциномой легкого (LAC). Предположительно рост заболеваемости связан с популярностью сигарет с низким содержанием смолы и сигарет с фильтром, при курении которых человек делает более глубокий вдох, и, как следствие, табачный дым оседает в периферических дыхательных путях, где чаще всего и развивается аденокарцинома.

Опухоли, которые раньше классифицировались как бронхоальвеолярные, теперь причисляются к одной из нескольких категорий: аденокарцинома in situ (AIS), минимально инвазивная аденокарцинома (MIA) и атипическая аденоматозная гиперплазия (ААН). Последняя рассматривается как преинвазивное поражение легких, не превышающее 5 мм и представляет собой пролиферацию атипичных цилиндрических клеток вдоль поверхности альвеол.
Первый подтип, (AIS), представляет собой локализованную (≤3 см) аденокарциному, рост которой ограничен поверхностным ростом вдоль альвеолярных структур (со стелющимся типом роста, «lepidic»), без признаков инвазии. В большинстве случаев AIS – немуцинозные опухоли. Проспективные исследования свидетельствуют, что при полной резекции AIS выживаемость приближается к 100% (97%). Минимально инвазивная аденокарцинома (МIА) – также небольшая одиночная опухоль размером ≤3 см, однако, в отличие от AIS, с инвазией, не превышающей в глубину 5 мм. Большинство таких опухолей также не вырабатывают муцин.

Гистологическое строение аденокарцином вариабельно: от хорошо дифференцированной опухоли с явными элементами железистой дифференцировки, формирования папиллярных структур, напоминающих таковые у других папиллярных карцином, до солидных опухолей с незначительным количеством муцинпродуцирующих желез и клеток.
Инвазивная муцинозная аденокарцинома бывает коллоидной, фетальной, кишечного типа и аденосквамозной. Аденосквамозная карцинома определяется как опухоль, состоящая более чем на 10% из злокачественных железистых и плоскоклеточных компонентов. По всей вероятности, смешанная гистология отражает гетерогенность этой карциномы легкого.
Частота встречаемости аденосквамозной карциномы находится в диапазоне от 0,4% до 4% всех случаев бронхогенного рака. Этот подтип опухоли более агрессивен, чем аденокарцинома или плоскоклеточная карцинома, и, соответственно, сопряжен с худшим прогнозом.

Предполагают, что аденокарцинома легкого проходит те же стадии развития, что и аденокарцинома толстой кишки: атипическая аденоматозная гиперплазия прогрессирует до неинвазивной карциномы, которая затем трансформируется в инвазивную. Это подтверждается тем фактом, что атипическая аденоматозная гиперплазия является моноклональной и имеет многие молекулярные аберрации, например мутации ECFR, характерные для аденокарцином.

KRAS мутации являются основным фактором развития LAC и тесно связаны с курением сигарет, в отличие от мутаций рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), которые возникают и у никогда не курящих.
Вообще, большинство НМРЛ являются генетически сложными опухолями с множеством потенциальных активирующих событий. Их мутантные мишени включают FGFR1, PTEN, MET, MEK, PD-1 / PD-L1 и NaPi2b. В свете множества новых биомаркеров и целевых агентов стратегии мультиплексного тестирования будут иметь неоценимое значение при определении подходящих пациентов для каждой терапии и позволять направлять целевые агенты пациентам, наиболее вероятно получающим от них пользу.

В дистальных эпителиальных клетках SOX9 отмечает кончики ветвей растущих легких и функционирует ниже по ходу передачи сигналов рецепторной тирозинкиназы для подавления преждевременной альвеолярной дифференцировки. SOX9 сверхэкспрессируется в человеческом LUAD, и его экспрессия коррелирует с плохой выживаемостью пациентов.

Большинство аденокарцином экспрессируют тиреоидный фактор транскрипции 1, а также 80% опухолей содержат муцин. Гомеобокс NK2 / 1 (NKX2/1), также известный как TТF-1 (тиреоидный фактор), экспрессируется в клетках AT 2 и подгруппе бронхиолярных клеток, активируя транскрипцию генов, кодирующих сурфактант в пневмоцитах 2 типа и секреторный протеин клубных клеток. Он может взаимо -действовать с множественными транскрипционными факторами, чтобы расширить или ограничить диапазон генов-мишеней. Так, уровни NKX2/1 поддерживают альвеолярную дифференцировку и ингибируют пролиферацию путем ограничения активности геномных локусов-мишеней FOXA1/2 и AP1 - 85 соответственно.

Белок TF-1 является биомаркером рака тимуса и LUAD. Около 15% LUAD содержат амплификацию NKX2-1, что коррелирует с плохим исходом и требуется для жизнеспособности опухолевых клеток. NKX2-1 может поддерживать про-онкогенную передачу сигналов вниз по течению от мутантного EGFR и требуется для EGFR-опосредованной трансформации.