Новая теория рака. 2-ая редакция

[albert52]

Поток метаболитов через метаболические сети лучше всего характеризует отношения между клеточной биологией и биохимией. В то время как основные метаболические потоки в клетках остаются одинаковыми, метаболические потребности каждого типа клеток определяются их тканевой функцией и окружающей средой. Например, иммунные клетки остаются спокойными в течение длительных периодов, но затем быстро размножаются при стимуляции. Для этого клетки переходят из состояния низкого потр***ения питательных веществ, которое поддерживает базальные функции, в состояние повышенного потр***ения питательных веществ с активацией анаболических путей, которые способствуют быстрому росту и делению.

С другой стороны, дифференцированные сердечные миоциты не размножаются, но имеют высокую потребность в АТФ. В результате эти клетки сильно зависят от окислительного фосфорилирования для эффективного генерирования АТФ. Задачей гепатоцитов является контроль химического состава крови, и поэтому им необходима гибкость для выполнения энергоемких процессов, таких как синтез глюкозы, аминокислот и макромолекул, а также рециркуляция побочных продуктов метаболизма из других тканей в полезные метаболиты и выделение ненужного или токсичного материала в виде отходов. Каждая из этих физиологий тканей требует различных соотношений метаболитов и использует уникальные регуляторные схемы.

Организмы и клетки развили системы, чтобы модулировать метаболический поток в коротких и длинных временных масштабах. Гормоны и другие внеклеточные факторы передают сигналы между тканями для регуляции метаболической функции. На клеточном уровне гены, кодирующие изоформы ферментов и регуляторные факторы, позволяют тканеспецифические и контекстно-специфические реакции.
Так, пируваткиназа (ПК) представляет собой гликолитический фермент, который катализирует реакцию, генерирующую пируват и АТФ из фосфоенолпирувата (PEP) и AДФ. Четыре изоформы PK (L, R, M1 и M2) присутствуют у млекопитающих. Изотипы L и R кодируются геном PKLR . Экспрессия изотопов L и R является тканеспецифичной и регулируется различными промоторами. Изотип L экспрессируется в печени, почках и кишечнике, а изотип R экспрессируется в эритроцитах.
PKM1 и PKM2 кодируются геном PKM: M1 экспрессируется в большинстве взрослых дифференцированных тканей, таких как мозг и мышцы, тогда как M2 экспрессируется в эмбриональных клетках, взрослых стволовых клетках и раковых клетках.

Другим важным средством регуляции функции ферментов являются посттрансляционные модификации (PTM), которые обеспечивают механизм обратной связи для метаболитов, которые действуют как субстраты для реакций PTM. Наконец, малые молекулы могут влиять на метаболический поток за счет аллостерического воздействия на ферменты. Целью этих процессов является прохождение метаболитов через пути в пропорциях, необходимых для соответствия требованиям отдельных клеток.

АТФ, например, быстро метаболизируется, и в сердце пул АТФ может обновляться более 6 раз в минуту; при таких скоростях, если потр***ение остается постоянным, снижение производства АТФ на 10% приведет к снижению уровня АТФ в два раза менее чем за одну минуту. При этом образуется АДФ, который в свою очередь при необходимости с помощью фермента аденилатциклазы превращается в АТФ и АМФ. Это способствует высокому соотношению АТФ / АМФ и отражает заряд энергии клетки. AMP затем аллостерически регулирует ключевые метаболические ферменты, которые контролируют поток в гликолизе и окислительном фосфорилировании для увеличения продукции АТФ.