Очерк натуральной онкологии

[albert52]

Вставка.

Плоскоклеточный рак

Плоскоклеточный рак ( SCC ) по отдельности и в совокупности является одной из наиболее распространенных форм рака человека. Изменения стромальных клеток также играют важную роль в развитии этих опухолей, и они могут даже быть первичной детерминантой, помимо содействия уходу от иммунного надзора и устойчивости к химиотерапии.
Отличительной особенностью SCC является их высокая степень клеточной гетерогенности, при этом клеточные популяции находятся на различных стадиях дифференцировки, которые способны обращать приверженность клонов к стадиям пролиферации, а также вступать в фазы покоя с медленным циклом роста. Была предложена дифференцировочная терапия для исчерпания популяций клеток, инициирующих рак, путем принуждения их к терминальной дифференцировке. Однако обещаниям этого подхода противодействует риск того, что он может скорее повысить выживаемость клеток и устойчивость к химиотерапевтическим агентам, а также способствовать проонкогенному уклонению от иммунитета.

Классификация SCC обычно следует анатомическим разделам клинической медицины, где, например, SCC головы и шеи лечат отдельно от SCC аногенитальной области. Однако становится все более очевидным, что SCCs обладают сходными свойствами, о чем свидетельствует общность геномных, генетических и эпигенетических изменений и сходное влияние подлежащей мезенхимы.
В этих опухолях базальный слой состоит из относительно круглых пролиферативных клеток с высоким соотношением ядер / цитоплазмы. Это соотношение меняется на противоположное с каждым последующим слоем, где клетки уплощаются в неделящиеся окончательно дифференцированные «чешуйки», в честь которых и назван плоский эпителий. Жесткое регулирование этого градиента пролиферации-дифференцировки необходимо для поддержания барьерной функции и нарушается стрессом в виде инфекции, канцерогенов, лекарств и радиации (см. выше).

Плоскоклеточная метаплазия возникает в респираторном дереве и мочевыводящих путях как реактивная реакция на различные вредные условия (например, курение сигарет). Индукция плоскоклеточной дифференцировки в этом контексте может иметь защитную роль, увеличивая эластичность тканей и, как обсуждается ниже, выживаемость клеток. Однако, если метаплазия сохраняется, увеличивается вероятность дисплазии и риска рака.

Кожные SCC (CSCC) обычно представляют собой вялотекущие опухоли, редко дающие метастазы (<5%) на поздних стадиях развития болезни, при этом множественные и рецидивирующие CSCC являются основной причиной смерти многих пациентов-реципиентов органов, получающих лечение ингибиторами кальциневрина для иммуносупрессии. Конкретно здесь повышенный риск CSCC по сравнению с другими SCC во внутренних органах указывает на синергизм между канцерогенным воздействием УФ-света и ингибированием кальциневрина.

Помимо LSCC была обнаружена сильная связь между курением и опухолями, анатомически классифицируемыми как SCC «головы и шеи» (HNSCC). Курение также является критическим фактором риска SCC пищевода (ESCC). Курение имеет относительно предсказуемую мутагенную сигнатуру, преимущественно воздействуя на пары оснований гуанина и создавая замены G → T. Также многие полиароматические углеводороды и компоненты сигаретного дыма неактивны и требуют метаболической активации для причинения генотоксического повреждения.
Поверхностные эпителиальные ткани обычно изобилуют дендритными клетками, интернализующими антигены и они играют важную роль в активации 7,12-диметилбенз [a] антрацена (DMBA) углеводорода . Канцерогенное превращение компонентов дыма в мутагенные агенты также может происходить под действием ферментов детоксикации печению. Существует также синергия между алкоголем и курением сигарет в патогенезе различных типов SCC, в частности HNSCC и ESCC.
ESCC имеет особенно плохой прогноз: 5-летняя выживаемость редко превышает 20%. ESCC особенно часто встречается у мужчин (> 4: 1) .

Патогены создают проонкогенную среду двумя основными способами:
1) экспрессия онкогенов, полученных из патогенов, и / или инактивация генов-супрессоров опухоли хозяина;
2) хроническое воспаление и снижение иммунного надзора.
Примером первого механизма инфекционного онкогенеза являются вирусы папилломы человека (HPV), которые продуцируют онкопротеины E6 и E7 при интеграции в геном кератиноцитов хозяина. Затем клеточный цикл нарушается функциональной инактивацией ключевых белков-супрессоров опухолей p53 и p105-Rb под действием E6 и E7 соответственно. Благодаря этому механизму HPV ответственен за ошеломляющие 96% цервикального ПКР (CvSCC) и получил признание в качестве важной причины HNSCC.

Наряду с высокой частотой генных мутаций, хромосомная нестабильность является еще одной особенностью SCC. Так, УФ-мутации в горячих точках в кинетохоре гена KNSTRN (kinetochore localized astrin (SPAG5) binding protein), как сообщается, вызывают нарушение целостности хроматид и анеуплоидию.

В целом, широкий спектр генных изменений, выявленных в SCC, можно разделить на две категории: первая, с вероятной функцией драйвера рака при различных типах рака, а другая, затрагивающая гены с преимущественной или избирательной ролью в SCC в сети мутаций генов, сосредоточенных вокруг решений судьбы плоских клеток и / или программы терминальной плоской дифференцировки. Взаимоисключающие изменения были обнаружены для 90 пар генов, только 1 из которых статистически значима: TP53 - KMT2C (lysine (K)-specific methyltransferase 2C).

Мутации TP53 - это наиболее часто определяемые соматические мутации в SCC из всех участков тела. Очень распространены бессмысленные мутации «горячих точек», которые приводят к доминантным негативным свойствам и / или к усилению функциональных свойств с помощью трех возможных механизмов. Первый относится к образованию тетрамерного комплекса р53 и его способности взаимодействовать в формах дикого типа или в мутированных формах с двумя другими членами семейства, p63 и p73, влияя на их функцию. Второй включает модуляцию экспрессии гена мутантным p53, опосредованную его ассоциацией с другими транскрипционными факторами.
Третий результат связан с изменением специфичности связывания ДНК мутантного р53. В результате был идентифицирован целый ряд дерегулированных генов с про-выживательной, проинвазивной и про-онкогенной функциями.

Подавление активности p105-Rb за счет мутаций потери функции ингибитора CDK CDKN2A также очень распространено в SCC, в то время как мутации самого гена Rb1 обнаруживаются реже, за исключением ESCC. Интересно, что предполагаемые мутации драйвера рака во многих генах, включая TP53 , уже часто встречаются в нормальной коже, подвергшейся воздействию фотовоздействию, за исключением мутаций CDKN2A , что позволяет предположить, что они могут быть критическим триггером развития рака.

Частота мутаций TP53 и CDKN2A / Rb1 значительно снижена в HNSCC и CvSCC, связанных с инфекцией HPV. Здесь было показано, что экспрессия вирусных E6 и E7 ингибирует белки p53 и p105-Rb, что делает невозможным прямую генетическую мутацию.