Очерк натуральной онкологии

[albert52]

Мелкоклеточный рак легкого (SCLC)

Поскольку SCLC возникает в центральных дыхательных путях и экспрессирует маркеры NE, уже давно постулируется, что этот тип рака легких происходит от легочных эндокринных клеток (NE). Эти предшественники редки и обычно группируются в виде NE элементов в бронхиолах. Мелкоклеточная карцинома состоит из клеток характерного вида: клетки имеют относительно небольшие размеры, узкий ободок цитоплазмы, плохо определяемые границы, мелкогранулированный ядерный хроматин, ядрышки могут отсутствовать или быть незаметными, митотическая активность высокая. Клетки круглые, овальные или веретенообразные, с относительно выраженными ядрами, часто образуют кластеры и не имеют признаков ни железистой, ни плоскоклеточной дифференцировки. Часто развивается обширный некроз.

Часто в ткани опухоли обнаруживают мутации генов-супрессоров р53 и RB1 (50-80 и 80-100% соответственно). Иммуногистохимическое исследование демонстрирует высокий уровень экспрессии антиапоптотического белка BCL2 в 90% опухолей и низкий уровень экспрессии проапоптотического белка ВАХ. Этот тип рака легкого чаще всего ассоциируется с эктопической продукцией гормонов.
Прогрессирование SCLC может быть ускорено дополнительной потерей Pten. Отметим еще, что путь Notch направляет дифференцировку клеток-предшественников по не-нейроэндокринному пути. Такие клетки начинают очень медленно расти, что согласуется с подавляющей опухоль функцией Notch. Но в то же время эти клетки не только становятся медленно растущими, резистентными к терапевтическим средствам, но и активно продуцируют и секретируют фактор роста белок мидкин (Midkine), которым они «питают» нейроэндокринные клетки, способствуя их ускоренному делению и прогрессии опухоли.

Эндокринные клетки дыхательного эпителия также сходны с одноименными клетками в различных органах пищеварительной системы. Они являются частью диффузной эндокринной системы, предположительно выполняют хемо- и барорецепторную функции и относятся к нескольким типам. В их базальной части находятся секреторные гранулы, в которых содержится ряд пептидных гормонов и биоаминов, влияющих на тонус мышечных клеток в стенке воздухоносных путей и активность секреторных клеток.
Эндокринные клетки выявляются с помощью специальных окрасок или иммуногистохимическими методами. Их относительное содержание в эпителии воздухоносных путей нарастает в дистальном направлении. В воздухоносных путях, в особенности в их дистальных участках, эндокринные клетки располагаются в составе нейроэпителиальных телец - внутриэпителиальных компактных овальных образований, в которых они окружены нервными волокнами.

Легочные нейроэндокринные клетки (PNEC) - это специализированные эпителиальные клетки дыхательных путей, которые встречаются в легких в виде отдельных клеток или кластеров, называемых нейроэпителиальными тельцами (NEB) .
Легочные нейроэндокринные клетки также известны как клетки Кульчицкого или К-клетки. Они расположены в респираторном эпителии верхних и нижних дыхательных путей. PNEC и NEB существуют на стадии плода и новорожденного в дыхательных путях легких. Эти клетки имеют форму бутылки или колбы и простираются от базальной мембраны до просвета . Их можно отличить по профилю биоактивных аминов и пептидов, а именно серотонина , кальцитонина , пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP), хромогранина А , гастрин-высвобождающего пептида (GRP) и холецистокинина .

PNEC могут играть роль хеморецепторов в обнаружении гипоксии. Лучше всего это подтверждается наличием чувствительного к кислороду калиевого канала, связанного с сенсорным белком кислорода в просветной мембране кролика. Они также гипотетически участвуют в регуляции локализованного роста и регенерации эпителиальных клеток через паракринный механизм , посредством чего их сигнальные пептиды высвобождаются в окружающую среду. Кроме того, они содержат нейроактивные вещества, которые выделяются из базальной цитоплазмы. Эти вещества индуцируют вегетативные нервные окончания или сосудистую сеть в глубокой собственной пластинке .

Эти клетки могут быть источником нескольких типов рака легких, прежде всего мелкоклеточной карциномы легкого и карциноидной опухоли бронхов. По сравнению с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), МРЛ характеризуется быстрым временем удвоения и ранними, широко распространенными часто гематогенными метастазами. Следовательно, у большинства пациентов (60–70%) на момент постановки диагноза будет заболевание обширной стадии (ЭС) (определяемое как рак, распространившийся за пределы ипсилатерального легкого и регионарных лимфатических узлов, и который не может быть включен в одно поле излучения.

Действующая система классификации рака легких Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ, 2004 г.) признает 3 злокачественных рака легких нейроэндокринного (NE) происхождения. К ним относятся SCLC, комбинированный SCLC (который содержит области NSCLC) и крупноклеточный рак NE (LCNEC) (подмножество NSCLC). NSCLC-подобные области характеризуются наличием мутаций типа NSCLC, включая KRAS, STK11, KEAP1 или MAP2K1.
SCLC располагается вдоль спектра NET в легком и является опухолью высокой степени злокачественности. Также в этом спектре находятся LCNEC, типичные карциноиды низкой степени злокачественности (TC) и атипичные карциноиды средней степени злокачественности (AC). Хотя этиология до сих пор полностью не выяснена, карциноиды, по-видимому, возникают из другой клетки-предшественника, чем SCLC и LCNEC.

SCLC характеризуется почти универсальной потерей генов ТР53 (75% -90% пациентов) и ретинобластомы 1 ( RB1 ) (приближается к 100%) - см. выше. Также RBL2 (член семейства РВ) служит вторичным опухолевым супрессором во время развития SCLC. Подобно тому, как RBL2 обеспечивает избыточность в RB-дефицитных клетках, гомологи P53 TP73 и TP63 вызывают остановку клеточного цикла и апоптоз благодаря своей способности активиро -вать экспрессию генов-мишеней P53. Эти члены семейства P53 часто существуют в нескольких изоформах, в том числе с укороченными N-концевыми доменами Эти усеченные формы имеют доминантно-негативную активность, которая ингибирует дикий тип семейства P53.
Инактивация всех четырех аллелей RB1 и TP53 была описана как причина SCC, включая SCLC. Этот механизм вероятен для независимого первичного SCLC, и возможен альтернативный путь рецидива вторичного SCLC из NSCLC с центральной ведущей осью, включая NOTCH-ASCL1-RB-p53.

Наблюдается инактивация RB за счет обширного фосфорилирования в трех различных положениях серина в клонах ASCL1 in vitro. После инактивации RB E2F1 высвобождается, и клетки направляются к апоптозу, опосредованному p53. Следовательно, фосфорилирование Ser795 является функционально важным, поскольку это наиболее мощный сайт, ингибирующий связывание E2F1 с карманом RB. Опухолевые клетки могут уклоняться от этого механизма апоптоза, приобретая мутации в гене TP53 .

Во время клеточного цикла CDK опосредуют фосфорилирование RB. Обнаружена повышенная регуляция CDK5 при сверхэкспрессии ASCL1. Прямое взаимодействие ASCL1 и CDK5 было показано в клетках рака легких, где ASCL1 стимулировал миграцию с помощью активированных CDK5. Известно, что CDK5 способен фосфорилировать RB по тем же остаткам, что и CDK4 и CDK2 в постмитотических нейронах, и способствует повторному входу в клеточный цикл и пролиферации. Более того, CDK5-опосредованное фосфорилирование RB по Ser807 / 811 важно для туморогенеза и прогрессирования опухоли при NE раке щитовидной железы. Также ASCL1 управляет передачей сигналов WNT посредством ингибирования DKK1 в глиобластоме.

Также выявлены новые мутации (например, в эпигенетических регуляторах) и мутации-драйверы с четко установленной ролью в нескольких типах рака (например, генов семейства MYC , BCL2, PTEN , CREB-связывающий белок [ CREBBP ] и FGFR1 ). Усиленный биогенез рибосом и синтез белка были наиболее значительными молекулярными изменениями во время L-Myc-управляемой трансформации предполагаемых клеток-предшественников.
Некоторые мутации онкогенов, такие как KRAS, при SCLC редки или отсутствуют. Сверхэкспрессия протоонкогенов происходит обычно путем амплификации отдельных хромосомных областей, включая L-myc или C-myc.