Новая теория рака. 2-ая редакция

[albert52]

Продолжим конкретные формы рака с рассмотрения рака толстой кишки (РТК). В толстой кишке происходит миграция клеток - эпителиальные клетки, делящиеся в нижней половине кишечных крипт, мигрируют на поверхность, откуда они в конце концов выталкиваются в просвет кишки. Эпителий теряет способность к созреванию по мере миграции клеток из глубоких отделов крипт к поверхности (феномен отсутствия поверхностного созревания).

В основании крипт в ободочной и прямой кишке встречаются клетки незрелого вида, которые, как предполагается, служат стволовыми клетками эпителия. По мере того как эти клетки мигрируют к устью крипты, они сначала заполняются секреторными вакуолями; однако, еще не достигнув поверхности, они теряют вакуоли и становятся типичными цилиндрическими клетками, микроворсинки которых образуют щеточную каемку. В аноректальном канале, в области границы ректального и анального эпителия, кишечные крипты не обнаруживаются.

Распостраненность рака толстой кишки диктует необходимость выявления их на этапе предраковых изменений. До недавнего времени считалось, что в качестве таковых могут выступать только так называемые диспластические полипы (аденомы тубулярные, тубуло-ворсинчатые, ворсинчатые), причем чем более выражен ворсинчатый компонент, тем интенсивнее выражена дисплазия, а значит, тем выше потенциал злокачественности. Ворсинчатая аденома кишечника может достигать 10 см в диаметре. Впрочем, хотя ворсинчатые аденомы гораздо чаще, чем тубулярные, содержат очаги инвазии, но сам по себе ворсинчатый тип при небольших размерах аденомы не повышает риск развития рака.

Аденомы — это внутриэпителиальные опухоли, варьирующие от маленьких полипов на ножке до крупных плоских образований. Аденомы имеют 50% жителей западных стран старше 50 лет. Аденомы одинаково часто наблюдаются у мужчин и женщин, их частота коррелирует с частотой аденокарцином толстой кишки, при этом локализация и распределение аденом и аденокарцином в толстой кишке сходна.
Цитологическими признаками дисплазии эпителия в полипах являются гиперхромия ядер, его удлинение и псевдостратификация (псевдослои). Эти изменения лучше всего различимы в поверхностных участках аденомы и часто сопровождаются уменьшением количества бокаловидных клеток.

Представители другой группы новообразований — гиперпластические полипы — считались не способными к перерождению в аденокарциному. Однако сегодня доказано, что они представляют собой гетерогенную группу образований с различным неопластическим потенциалом. Самые опасные — зубчатые образования толстой кишки, чаще всего в прямой. Зубчатая аденома прямой кишки имеет характерную поверхность, на которой располагаются зазубренные элементы эпителия. Зубчатость формируется за счет «наползания» пролиферирующих клеток друг на друга, предположительно вследствие угнетения апоптоза. Гистологически она хорошо видна в просвете кишечных крипт.

Аденомы могут образовываться в любом отделе толстого кишечника. Исследования дают следующие результаты частотности локализации аденоматозных полипов: 25 % — прямая кишка; 25 % — сигмовидная кишка; 18 % — нисходящая ободочная; 13 % — восходящая ободочная; 11 % — поперечная ободочная; 7 % — слепая. Данная патология встречается довольно часто, она составляет от 25 % до 40 % от всех новообразований полиповидного типа. Причем 15 – 58 % — это поражение множественными аденомами, процентное содержание которых увеличивается с возрастом.

Если говорить о возрастной группе 50 – 60 – летних людей, поражены этим заболеванием будут 40 % женщин и 50 % мужчин. Люди в возрасте до 30 лет редко сталкиваются с этим заболеванием, поэтому его оправданно считают болезнью пожилого населения. Семейный полипоз, когда количество полипов варьируется в рамках 30 – 100, сегодня выявляется все чаще.

Внутрислизистая карцинома развивается в том случае, когда диспластические эпителиальные клетки проникают через базальную мембрану в собственную или мышечную пластинку слизистой оболочки. Поскольку в слизистой оболочке толстой кишки отсутствуют лимфатические сосуды, внутрислизистая карцинома обладает очень низким метастатическим потенциалом, поэтому тотальная полипэктомия является эффективным методом лечения.

Добавлено через 47 минут
Остановимся поподробнее на полипах.

Гиперпластические полипы (НР) составляют около 75 % всех зубчатых новообразований, и на них приходится от 28 до 42 % всех полипов толстой кишки. Чаще всего они локализуются в левой половине толстой кишки, преимущественно в дистальных отделах, хотя 10—15% располагаются в восходящей и поперечной ободочной кишке, могут носить множественный характер и не имеют клинических проявлений.

Из гиперпластических полипов чаще всего встречается микровезикулярный тип, характеризующийся наличием мелких капель муцина в цитоплазме большинства клеток. Богатый бокаловидными клетками тип встречается несколько реже и преимущественно построен из клеток с обильной светлой цитоплазмой, заполненной муцинами. Пролиферативная зона и зубчатость в нем выражена сравнительно слабо.

В гиперпластическом полипе возможна только минимальная клеточная атипия. Отметим, что микровезикулярный тип может быть предшественником зубчатой аденомы/полипа на широком основании (sessile serrated adenoma/polyp — SSA/P), а богатый бокаловидными клетками — традиционной зубчатой аденомы (TSA). Любой полип, располагающийся проксимальнее селезеночного изгиба и имеющий размер более 1 см, рекомендуется расценивать как SSA/P.

Гистологически SSA/P характеризуется распространением зубчатости на всю глубину крипт вплоть до базальных отделов и деформацией крипт с появлением признаков патологического ветвления, расширения базальных отделов, горизонтального роста вдоль мышечной пластинки с образованием расширений в виде буквы L или перевернутой буквы Т. Зубчатость, как и в гиперпластических полипах, обусловлена выбуханием апикальной части цитоплазмы в просвет крипты. Зона пролиферации асимметрична, часто расположена на одной из стенок, смещена в среднюю треть крипты.

Согласно современным рекомендациям диагностическим критерием для SSA/P считается наличие даже одной измененной крипты при ее зубчатости. Показано, что 15% SSA/P прогрессируют в колоректальную аденокарциному или дисплазию высокой степени. Есть предположение, что существует последовательность: HP → SSA/P → SSA/P с дисплазией → рак. Чаще всего этот каскад наблюдается в проксимальных отделах толстой кишки.

Частота встречаемости SSA/P составляет 2—5% колоректальных полипов и 15—25% всех зубчатых образований. Любой полип, располагающийся проксимальнее селезеночного изгиба и имеющий размер более 1 см, рекомендуется расценивать как SSA/P.

Описано 2 различных генетических пути канцерогенеза в толстой кишке. Первый — это путь АРС/ß-катенина, который связан с геном WNT и классической последовательностью аденома-карцинома. Второй — путь микросателлитной нестабильности, который связан с дефектом системы репарации ДНК. Оба пути приводят к постепенному накоплению многочисленных мутаций, но вовлеченные гены и механизмы, посредством которых накапливаются мутации, различны.

Классическая последовательность аденомакарциномы, которая наблюдается почти в 80% спорадических опухолей толстой кишки, обычно обусловлена мутациями АРС на ранних стадиях опухолевого процесса. Для развития аденомы обе копии гена АРС должны быть функционально неактивными как вследствие мутации, так и из-за эпигенетических воздействий. АРС служит ключевым отрицательным регулятором ß-катенина, являющегося компонентом сигнального пути WNT. В норме белок АРС связывает ß-катенин и вызывает его разрушение. При утрате функции АРС ß-катенин накапливается и переносится в ядро, где активирует транскрипцию генов Myc и циклина D1, которые активируют пролиферацию.

Последующие дополнительные мутации, включая активирующие мутации гена Kras, приводят к активации роста и препятствуют апоптозу клеток. Мутация Kras является последним событием в цепи канцерогенеза. Это подтверждается тем, что эти мутации присутствуют только в 10% аденом диаметром менее 1 см, но обнаруживаются в 50% аденом диаметром более 1 см и в 50% инвазивных аденокарцином.

Прогрессирование опухоли также сопровождается мутациями других генов-супрессоров опухолей — SMAD2 и SMAD4, которые являются эффекторами сигнального пути TGF-ß. Поскольку сигнал TGF-ß в норме подавляет клеточный цикл, утрата этого гена может приводить к неконтролируемому клеточному росту.

Мутации гена-супрессора опухолей р53 определяются в 70-80% случаев рака толстой кишки, но редко наблюдаются при аденомах, позволяя предположить, что мутации р53 возникают на поздних этапах прогрессирования опухоли. Причиной утраты функций р53 и других генов -супрессоров опухолей часто являются делеции (делеция — потеря сегмента хромосомы, приводящая к хромосомному дисбалансу), указывающие на то, что хромосомная нестабильность — типичный признак пути АРС/ß-катенина.

[albert52]

У пациентов с нарушением работы системы репарации ошибок репликации ДНК вследствие утраты генов, исправляющих эти ошибки, в микросателлитных последовательностях накапливаются мутации. Такое состояние называют микросателлитной нестабильностью (мутаторным фенотипом). Эти мутации, как правило, являются «молчащими», т.к. микросателлиты (микросателлиты или простые короткие (тандемные) повторы — варьирующие участки (локусы) в ядерной ДНК и ДНК митохондрий, состоящие из повторяющихся фрагментов длиной от 1 до 6 пар оснований) обычно расположены в некодирующих участках ДНК.

Однако некоторые микросателлитные последовательности располагаются в кодирующем участке или промоторной зоне генов, участвующих в регуляции клеточного роста, например генов рецептора TGF-ß II типа и проапоптотического белка ВАХ. TGF-ß, как я уже yпоминал, подавляет пролиферацию эпителиальных клеток толстой кишки, утрата его, а также ВАХ может повышать выживаемость генетически аномальных клеточных клонов. Здесь также часто определяются мутации проапоптического онкогена BRAF, и сайленсинг (подавление транскрипции) различных групп генов вследствие гиперметилирования островков CpG. Такой метиляторный фенотип выявляется у 47—60% гиперпластических полипов, 75—77% SSA/P и 31—80% TSA.

Таким образом, комбинация микросателлитной нестабильности, мутации BRAF и метилирования специфических мишеней, таких как MLH1 - гена репарации ДНК, являются отличительными признаками этого пути канцерогенеза.

Морфологически невозможно определить молекулярные изменения, которые приводят к канцерогенезу, однако мутаторный фенотип обычно встречается у неполиповидных (плоских – flat) малых зубчатых аденомах, которые часто встречаются у человека, и некоторые из них могут быстро прогрессировать в рак (малигнизироваться), несмотря на то, что размер их остается небольшим. При отсутствии аденоматозного строения такие образования считаются раком «de novo», а их патогенез называют «зубчатым путем канцерогенеза».

В целом, карциномы толстой кишки с мутацией BRAF имеют худший прогноз, чем Kras-мутантные, а колоректальные карциномы, развившиеся по зубчатому пути, требуют особого режима химиотерапии.

Такие опухоли, так же как и опухоли с метилированием островков CpG, часто локализуются в проксимальном отделе ободочной кишки. Но в целом общие гистологические характеристики аденокарцином дистального и проксимального отделов толстой кишки сходны. Большинство опухолей состоят из высоких цилиндрических клеток, напоминающих диспластичный эпителий, обнаруживаемый в аденомах.

Низкодифференцированные опухоли и опухоли с муцинозной дифференцировкой имеют н***агоприятный прогноз, определяемый двумя наиболее значимыми факторами — глубиной инвазии опухоли и наличием метастазов в лимфоузлах. Инвазия в мышечную оболочку и метастазы в лимфатических узлах значительно снижают выживаемость.

[albert52]

Рак поджелудочной железы (РПЖ) — злокачественное новообразование, исходящее из эпителия железистой ткани или протоков поджелудочной железы. Обычно опухоль поражает головку железы (50-60 % случаев), тело (10 %), хвост (5-8 % случаев). Также наблюдается полное поражение поджелудочной железы — 20-35 % случаев. Для РПЖ с начала появления клинических симптомов характерно быстрое и агрессивное течение. Сами симптомы часто не специфичны и не выражены, поэтому на момент постановки диагноза менее 20% злокачественных опухолей поджелудочной железы являются операбельными.

Если опухоль поражает головку железы, то для дифференциации появляющейся желтухи используют синдром Курвуазье: при пальпации правого верхнего квадранта живота обнаруживается желчный пузырь, увеличенный вследствие давления желчи.

Рак поражает преимущественно людей пожилого возраста, одинаково часто мужчин и женщин. Факторами риска рака поджелудочной железы являются употр***ение спиртных напитков, курение (считают, что до 25—33% случаев рака ПЖ связано с курением), обилие жирной и острой пищи, избыточное употр***ение в пищу, особенно в жареном и копченом виде, животных жиров и мясных продуктов, которые содержат канцерогены (тетрациклические амины и полициклические ароматические гидрокарбоны), сахарный диабет и цирроз печени.
К предраковым заболеваниям относятся аденома и киста поджелудочной железы, а также хронический панкреатит. Пациенты с хроническим панкреатитом более 5 лет имеют более чем 14-кратный риск развития рака поджелудочной железы по сравнению с общей популяцией.

Значительным прогрессом в диагностике рака поджелудочной железы на ранней стадии является эндосонография (эндоскопический ультразвук). В отличие от обычного УЗИ, для эндосонографии используется гибкий эндоскоп с видеокамерой и ультразвуковым датчиком, который можно ввести в кишку непосредственно к исследуемому образованию. При раке поджелудочной железы эндоскопический ультразвук позволяет установить диагноз в 90—95% случаев на самой ранней стадии. ТИАБ ( тонкоигольная аспирационная биопсия) позволяет выявить опухолевые клетки лишь у 80 % больных РПЖ.

Предложено применение в качестве скрининг‑теста РПЖ определение уровня опухолевых маркеров (ОМ). Достаточно информативным и хорошо изученным является ОМ СА 19‑9, уровень которого при РПЖ, как правило, превышает 100 Е/мл, тогда как при ХП такой уровень наблюдается крайне редко. Но его уровень бывает нормальным на ранних стадиях РПЖ, так как СА 19‑9 и многие другие ОМ – белки эктодермального происхождения, образующиеся у людей, эритроциты которых содержат Lewis‑антиген.

Повышение уровня СЕА (канцерэмбрионального антигена) при РПЖ чаще всего свидетельствует о метастатическом поражении печени. Пациенты, у которых уровень СЕА больше 15 нг/мл, имеют достоверно меньшую выживаемость.

Опухоль представляет собой плотный бугристый узел без чётких границ, на разрезе — белый или светло-жёлтый. Крупные опухоли, как правило, обнаруживаются в хвосте железы, в левом подреберье и при пальпации ошибочно принимаются за увеличенную селезенку. У одной четверти больных присутствуют, кроме основного очага, участки с карциномой in situ. Таким образом, возможно полифокальное возникновение очагов озлокачествления.

Всего насчитывают 5 гистологических форм рака поджелудочной железы, но наиболее распространена аденокарцинома, наблюдающаяся в 80 % случаев рака поджелудочной железы. Чаще всего она исходит из эпителия выводных протоков. Вокруг опухоли железистые элементы подвергаются резкой атрофии, выводные протоки расширены, а окружающая их ткань склерозирована.

Считается, что аденокарцинома в своем развитии имеет некоторую стадийность. Всё начинается с преинвазивной стадии — панкреатической интраэпителиальной неоплазии (PanIN):
PanIN-1, при которой наблюдается интраэпителиальная протоковая гиперплазия;
PanIN-2 — дисплазия низкой степени и
PanIN-3 — выраженная дисплазия протокового эпителия и/или аденокарцинома.

При спорадическом раке в среднем считают 11-12 лет от исходного события, начавшего канцерогенез поджелудочной железы, до развития ракового родительского клона и еще 6,8 года до развития метастатических субклонов в первичном раке, при этом пациенты умирают в среднем 2,7 года спустя. Пациент с первичной опухолью диаметром 1 см имеет вероятность возникновения метастазов на момент постановки диагноза 28%; когда основной размер увеличивается до 2 и 3 см, риск скрытых метастазов возрастает до 73 и 94% соответственно. Средний размер опухоли на момент обнаружения — 5 см. Средняя выживаемость— 16 нед от момента установления диагноза; 1 год живут 17% больных, 5 лет — 1%.

Особенностью РПЖ является выраженный склероз как самой ткани опухоли еще на стадии рак in situ, так и вокруг опухоли, образуя как бы защитный вал. Это обьясняется тем, что на стадии тканевого атипизма вновь образующиеся атипичные протоки (см. ниже) часто тупиковые и агрессивный поджелудочный сок не находя выхода начинает переваривать окружающую ткань железы. В склерозированной ткани мало кровеносных сосудов, в результате чего опухолевые клетки находятся в состоянии постоянной гипоксии и выживают наиболее агрессивные субклоны. А изоляция опухолевых клеток задерживает клинические проявления.

[albert52]

Молекулярные изменения, которые накапливаются во время канцерогенеза поджелудочной железы, можно классифицировать на ранние (укорочение теломер и активирующие мутации в KRas в PanIN-1), промежуточные (инактивирующие мутации или эпигенетическое молчание CDKN2A в PanIN-2) и поздние (инактивирующие мутации р53 и SMAD4 в PanIN-3) события. Во время формирования PanIN могут также происходить мутации в дополнительных генах. Впрочем наиболее значимо накопление множественных мутаций, а не появление их в определенном порядке.

Наиболее распространенной является мутация в онкогене K-ras (встречается в 90% случаев). Приобретение онкогенной мутации KRas в ацинарных клетках поджелудочной железы приводит к их трансдифференцировке в протоковидные клетки. Этот процесс, называемый ацинарно-протоковой метаплазией (ADM), и формирует PanIN, а сами вновь образующиеся протоки патогенетически можно сравнить с полипами толстой кишки.
Онкогенные KRas могут также модулировать митохондриальный метаболизм и выработку АФК посредством регуляции рецептора трансферрина (TfR1), который высоко экспрессируется в ракe поджелудочной железы. Кроме того, КRas могут вызвать подавление дыхательной цепи комплекса I и III, приводя к митохондриальной дисфункции.

Ген Р16/CDKN2A при РПЖ инактивируется наиболее часто (в 95% наблюдений). Белок р16 играет критическую роль: его инактивация приводит к утрате контроля над клеточным циклом, так как продукт гена p16INK4а ингибирует взаимодействие циклина D с циклин -зависимой киназой 4 (CDK4). В спорадических опухолях INK4a иногда инактивируется гомозиготными делециями и внутригенными мутациями, а в остальном ген INK4a выключается путем метилирования промотора.

Ген-супрессор опухолей DPC4 расположен на хромосоме 18q21 и кодирует ядерный фактор транскрипции Smad 4 - важный элемент TGF-ß сигнального пути. При раке поджелудочной железы DPC4 был инактивирован в 55% наблюдений, а при других злокачественных
опухолях инактивация этого гена происходит очень редко.

Канонический каскад передачи сигналов Smad инициируется фосфорилированием рецептор-регулируемых факторов транскрипции Smad (R-Smads) Smad2 и/или Smad3 активированным ALK5 (Anaplastic Lymphoma Kinase). Это позволяет связывать R-Smad с Smad4 и транслокацию комплекса в ядро, где он может привлекать транскрипционные коактиваторы или корепрессоры к Smad-связывающим элементам (SBE) в промоторах генов-мишеней TGF-β.

Трансформирующий фактор роста (TGF -β) действует как супрессор опухоли во время инициации рака, но как промотор опухоли во время прогрессирования опухоли. Рост опухолевых клеток TGFβ способен ингибировать путем тормозного взаимодействия с циклином D1. Все более очевидно, что TGF-β играет фундаментальную роль в нескольких стадиях прогрессирования опухоли, включая эпителиально-мезенхимальный переход (EMT).

При инвазивной карциноме гиперактивирован сигнальный путь Hedgehog; эта активация может быть зависимой от лиганда Hedgehog (при РПЖ) или из-за мутации Patched (при базально-клеточном раке кожи). Ингибирование этого пути препаратом циклопамином останавливает рост опухоли в эксперименте.

Ген р53. При раке поджелудочной железы инактивация этого гена-супрессора опухолей определяется в 50-70% наблюдений. р53 — это ядерный ДНК-связывающий белок, который влияет на старение клетки и контролирует клеточный цикл, запускает процесс клеточной гибели (апоптоз). Мутации в гене TP53 отменяют его функцию, приводя к генетической нестабильности и прогрессированию опухоли. р53 ингибирует клеточный цикл путем прямой инактивации CDK4 и косвенной инактивации p21, то есть функционирует на переходе G1 / S, блокируя вход в S-фазу, вызванный повреждением ДНК. Потеря p53 связана с анеуплоидией, характерной особенностью карциномы поджелудочной железы.

[Forlife]

[QUOTE=albert52;452814]Молекулярные изменения, которые накапливаются во время канцерогенеза поджелудочной железы, ......


Сказки про соломенного бычка на молекулярном уровне

[albert52]

Вставка 6.

В клетке существуют различные сигнальные пути, таких как FGF, Hedgehog, Wnt, TGFß, Notch и др., которые циклично включаются или выключаются. Регуляторный эффект сигнальных каскадов достигается путем активации факторов транскрипции, образующих ген-регуляторные сети, в рамках которых они взаимодействуют друг с другом и регулируют экспрессию генов, расположенных ниже по иерархии, а также экспрессию собственных генов. Основополагающую роль в этих сетях выполняет группа генов, кодирующих мастер-регуляторы, играющие ключевую роль в определении судьбы клеток при развитии организма.

B целом мастер-ген можно охарактеризовать как ген, который экспрессируется в начале развития определенного типа клеток, участвует в их дальнейшей специализации и при аномальной экспрессии может привести к перепрограммированию клеток в другой тип.

При внутриклеточных процессах, происходящих при эмбриогенезе, регенерации поврежденных органов и опухолеобразовании используются одни и те же мастер-регуляторы. Так, в процессе опухолеобразования активируются эмбриональные сигнальные каскады и ген-регуляторные сети, приводящие к трансдифференциации и пролиферации клеток, поддержанию отдельной популяции раковых клеток в стволовом состоянии, появлению у ряда эпителиальных клеток мезенхимальных свойств, способствующих их инвазии и распространению по организму (эпителиально-мезенхимальный переход). Мастер-гены, отвечающие за перечисленные выше процессы, в перспективе могут рассматриваться как маркеры при диагностике рака и как мишени направленной противоопухолевой терапии.

Среди регуляторных генов эмбриогенеза поджелудочной железы можно выделить потенциальные мастер гены PDX1, PTF1A, SOX9, GATA4 и HNF1b, активность которых имеет ключевое значение для развития поджелудочной железы и дисрегуляция которых играет принципиально важную роль при канцерогенезе поджелудочной железы.

В последние 50 лет исследователи, изучающие рак, в основном, сосредоточились на модели, в которой образование рака рассматривается как накопление нарушений, возникающих из-за генетических и молекулярных изменений в соматических клетках, а опухоли интерпретируются как кластеры быстро реплицирующихся мутантных клеток, которые выживают или умирают в соответствии с принципами теории эволюции. Однако например, при изучении трех подтипов эпендидомных опухолей головного мозга было показано, что один подтип имеет внутрихромосомную транслокацию, создающую новый управляющий опухолью ген, у другого типа отсутствуют такие мутации, но есть аберрантные эпигенетические модификации, а у третьего нет ни мутаций, ни эпигенетических аберраций. С другой стороны, были обнаружены тысячи мутаций в связанных с канцерогенезом генах, в том числе в драйверных генах, в эпидермисе нормального века, где исключительно редко развивается рак.

Существует также эмбриологическая теория происхождения рака, согласно которой рак представляет собой аномальное состояние клетки, которое может возникнуть в стволовых клетках взрослого человека, при котором механизм совместного регулирования генов дифференцировки, пролиферации, инвазии клеток и миграции может быть повторно активированным в совершенно неуместном контексте. Так, в поддержании раковых стволовых клеток большую роль играет микроокружение, так наз. "раковые ниши".

Наиболее заметной и специфической особенностью, которая может наблюдаться в этих клетках, является рекапитуляция эмбриональных плюрипотентных сетей и избыточная экспрессия эмбриональных генов. Во время эмбриогенеза сигнальные пути TGF-β, FGFR/MAPK или Akt, Wnt, Notch и sonic hedgehog поддерживают самообновление и плюрипотентность эмбриональных стволовых клеток. Эти пути в конечном итоге активируют три основных фактора транскрипции: Oct3 / 4, SOX2 и Nanog. Эти факторы активируют специфичные гены и поддерживают состояние эмбриональных стволовых клеток путем ингибирования генов дифференцировки.

Во время развития эмбриона и спецификации органа, плюрипотентные гены ингибируются, и гены дифференцировки активируются. Таким образом, во взрослых тканях уровни экспрессии генов «стволовости» Oct3 / 4, SOX2, Nanog и других эмбриональных очень низки. Однако во время инициации и прогрессирования рака эти гены и сети активируются.

Дедифференцировка в раковые стволовые клетки может происходить в ответ на различные факторы, такие как повреждения и стрессовые воздействия, что приводит к возникновению и прогрессированию рака. Так дедифференцировка в стволовые клетки глиомы происходит в ответ на стресс и вызванную гипоксией передачу сигналов HIF1α. Также усиленный гликолиз, характерный для стволовых клеток, хорошо ложится на пролиферативный потенциал раковых клеток (см. выше).

[albert52]

Продолжим.

Пищеварительные ферменты продуцируются клетками серозного ацинуса в большей экзокринной части поджелудочной железы. Каждый ацинус поджелудочной железы состоит из нескольких серозных клеток, окружающих очень маленький просвет. Ацинарные клетки поляризованы, с округлыми базальными ядрами и апикальными многочисленными гранулами зимогена, типичными для секретирующих белок клеток. Ацинусы окружены лишь небольшим количеством соединительной ткани с фибробластами.

Каждый ацинус дренируется коротким интеркалированным протоком с одинарным плоским эпителием. Клетки этих небольших протоков простираются в просвет ацинуса в виде небольших бледно-окрашенных центроацинарных клеток , уникальных для поджелудочной железы и выделяют большой объем жидкости, богатой HCO3 - (бикарбонат-ионы), которая которая увлажняет, очищает и подщелачивает ферментативную секрецию ацинусов.

Эти пищеварительные ферменты включают в себя несколько протеаз, альфа-амилазы, липазы и нуклеазы ( ДНКазы и РНКазы ). Протеазы секретируются как неактивные зимогены ( трипсиноген, химотрипсиноген, проэластазу, калликреиноген и прокарбоксипептидазы). Так, ингибитор трипсина совместно упаковывается в секреторные гранулы с трипсиногеном, который расщепляется и активируется энтеропептидазами в двенадцатиперстной кишке, генерируя трипсин, который активирует другие протеазы в каскаде.

Интеркалированные протоки сливаются с внутрилобулярными протоками и более крупными межлобулярными протоками , которые имеют все более столбчатый эпителий, прежде чем присоединиться к основному протоку поджелудочной железы, который проходит по длине железы.

Все протоковые клетки имеют базовый уровень активации SOX9 генов, препятстующий превращению этих клеток в ацинарные и эндокринные клетки. Также для SOX9 была показана его связь с процессом регенерации ПЖ при повреждениях. Регенерационный потенциал во взрослом органе обычно связан с Ptf1a+ ацинарными клетками, в которых при повреждении ПЖ происходит факультативная реактивация мультипотентных факторов SOX9 и Hnf1β, в результате чего происходит ацинарно-протоковый переход (АПМ — ацинарно-протоковая метаплазия - см. выше).

Согласно современной концепции развития ПАПЖ (протоковой аденокарциномы ПЖ), клетками-родоначальниками ее классического подтипа являются ацинарные клетки. Ключевым инициирующим событием является АПМ. Этот процесс активируется при остром панкреатите и непосредственно связан с регенерацией ПЖ. В норме это заканчивается редифференциацией «протоковых» клеток в ацинарные, однако при появлении дополнительных факторов это не происходит и могут развиться ПанИН-I, II, III и в конечном итоге инвазивная аденокарцинома.

При хроническом панкреатите (ХП) наблюдается значительная извитость и расширение протоков с ретенционными кистами. Значительная структурная перестройка протоковой системы ПЖ у больных ХП наблюдалась в 87,5 % случаев, в 17,5 % случаев картина дополнялась явлениями ацинарно-протоковой метаплазии с трансформацией ацинарных клеток в протоковые и формированием мелких дуктулоподобных структур, так называемых тубулярных комплексов.
В дальнейшем это приводит к образованию белковых пробок и панкреатический секрет инфильтрирует окружающую ткань с формированием отека железы, за которым следует интрапанкреатическая активация пищеварительных ферментов с угрозой панкреонекроза.

В 87,5 % случаев ХП паренхима ПЖ, таким образом, представляла собой небольшие атрофичные ацинусы, окруженные плотными фиброзными муфтами, с увеличенным количеством зияющих протоков разного диаметра. В протоковой аденокарциноме к этому присоединяются клеточный атипизм прежде всего клеток мелких интеркалированных протоков, а также тканевой атипизм с высокой степенью извитости мелких протоков, часто тупиковых (см. выше).