Очерк натуральной онкологии

[albert52]

Молекулярная классификация рака желудка (GC)

На основе комплексного анализа молекулярной информации команда TCGA предложила систему классификации, в которой GC разделен на четыре подтипа: EBV (вирус Эпштейна–Барр) - положительный (8,8%), микросателлитный нестабильный (MSI) (21,7%), геномно стабильный (19,7%) и хромосомная нестабильность (CIN, 49,8%). Все EBV-положительные GC демонстрировали гиперметилирование промотора CDKN2A, в то время как отсутствовало гиперметилирование MLH1, характерное для фенотипа метилатора CpG-островков, связанного с MSI (CIMP).

Ген CDKN2A кодирует два белка семейства INK4 - p16 (или p16INK4a) и p14arf: p16 ингибирует циклинзависимые киназы 4 и 6 ( CDK4 и CDK6 ) и тем самым активирует ген ретинобластомы (Rb) семейства белков, блокирующих переход от G1 к S-фазе; p14ARF активирует супрессор опухоли p53 и индуцирует остановку клеточного цикла в фазе G2 и последующий апоптоз. CDKN2A является вторым наиболее часто инактивируемым геном при раке после p53.

Опухоли MSI были гипермутированными, кишечного типа, обычно антральными, и диагностировались на клинической стадии I/II, а опухоли подтипа CIN часто встречались в кардиальном отделе, демонстрировали выраженную анеуплоидию и содержали фокальные амплификации рецепторных тирозинкиназ (RTK) в дополнение к рецидивирующим мутациям TP53 и активации RTK-RAS.

Азиатская группа по исследованию рака (ACRG) в свою очередь описала четыре молекулярных подтипа с различными прогностическими эффектами:
(1) опухоли с высоким MSI, морфологией кишечника и наилучшим прогнозом;
(2) MSS / EMT GC с диффузной морфологией и худшим прогнозом;
(3 и 4) аденокарциномы MSS без сигнатуры EMT, либо TP53-активные (MSS / TP53 +), либо неактивные (MSS / TP53-), и с промежуточным прогнозом.

MSI GC показал лучшую общую выживаемость (OS) и самую низкую частоту рецидивов, за ней следуют MSS/TP53+, MSS/TP53- и MSS/EMT GC. Подтип MSS/EMT имел наихудший прогноз и самую высокую частоту рецидивов (63%), при этом рецидивы локализовались в основном в брюшной полости.

Подтип MSS / TP53- (который примерно соответствует подтипу CIN) встречается часто (36-50% GC) и содержит геномные амплификации RTK (представляют собой трансмембранные белки, обладающие сайтами связывания в своих внеклеточных доменах для полипептидных гормонов и факторов роста (лигандов)) и / или RAS, которые используются или являются потенциальными терапевтическими мишенями.

Чтобы уточнить молекулярную классификацию были идентифицированы обычные мутированные и гипермутированные типы GC. Обычный мутировавший тип был далее подразделен на две подгруппы, C1 и C2. Первая подгруппа, C1, была обогащена мутациями TP53 , XIRP2 и APC и была связана со значительно лучшим прогностическим исходом, тогда как C2 была представлена ​​мутациями в ARID1A, CDH1 , PIK3CA, ERBB2 и RHOA; это гены, в основном, участвующие в клеточной адгезии и организации хромосом.

Мне более близка классификация РЖ на метаболический, пролиферативный и мезенхимальный типы. Такую классификацию можно применить почти ко всем аденокарциномам, то есть она является родовой. Карциномы метаболического типа часто представлены раком in citu, и в целом более благоприятны для пациента. Пролиферативная форма рака обычно развивается из метаболического типа, а мезенхимальная протекает сама по себе, обычно без предшествующих видимых изменений.

Я уже раньше упоминал, что mTOR комплексы можно рассматривать как клеточных прорабов. Они сохраняют эту функцию и в процессе канцерогенеза, причем если mTOR1 комплекс играет ведущую скрипку в метаболической и пролиферативной формах рака, то mTOR2, видимо, играет похожую роль в мезенхимальной форме.