Очерк натуральной онкологии

[albert52]

Продолжим.

Эпигенетические изменения, ведущие к прогрессированию SCLC

NFIB, член семейства факторов транскрипции ядерного фактора I (NFI), связывается с областями промотора, энхансера и сайленсера в геноме и регулирует множество генов почти во всех тканях во время развития. Изменения NFIB были вовлечены в злокачественные новообразования; в частности, он амплифицирован в опухолях SCLC человека (15%) и клеточных линиях (34%) с Rb / p53 -мутантном GEMM.
Эти исследования показали, что амплификация и избыточная экспрессия Nfib более распространены в метастазах, чем в первичных опухолях, причем увеличение Nfib было достаточным и необходимым для множественных стадий метастазирования в лимфатические узлы и печень. Nfib, однажды связанный с элементами ДНК-мишени, инициирует и стабилизирует доступную конфигурацию хроматина, которая способствует экспрессии генов, необходимых для метастазирования. Так, согласованные действия генов-мишеней Nifb вызывают метастазирование SCLC главным образом за счет изменения клеточной адгезии и движения.

EZH2 представляет собой гистон-метилтрансферазу, которая вместе с EED и SUZ12 образует репрессивный комплекс polycomb 2 (PRC2). Она опосредует триметилирование гистона H3 по лизину 27 (H3K27me3) в дискретных промоторных островках CpG, что приводит к репрессии транскрипции (подробнее в новой теории рака). В дополнении к своей роли в содействии формирования гетерохроматина и молчания генов в процессе развития и дифференциации, повышенная экспрессия EZH2 была связана с многочисленными типами рака, включая рак легкого. В раковых клетках высокая активность EZH2 приводит к долговременной репрессии генов-супрессоров опухолей, в частности сверхэкспрессия EZH2 способствует развитию K-Ras-зависимого НМРЛ.

Поскольку EZH2 является известной мишенью фактора транскрипции E2F, полная потеря RB при SCLC, вероятно, приводит к нарушению регуляции экспрессии EZH2. Функционально EZH2 играет роль в гомеостазе клеток SCLC, так как его нокдаун увеличивает апоптотическую активность за счет активации проапоптотических факторов, таких как PUMA и BAD, и за счет повышения уровня белка P21.
Одним из потенциальных биомаркеров активности Ezh2 является SLFN11 (член семьи Schlafen 11, предполагаемой ДНК / РНК - хеликазы), экспрессия которого может повышать чувствительность клеток к ДНК-повреждающим агентам. SLFN11 является прогностическим биомаркером чувствительности к PARP-таргетной терапии при SCLC и ингибирование EZH2 в сочетании с ингибированием PARP восстановило SLFN11, тем самым восстанавливая химиочувствительность.

Комплекс MLL1 / 4 (KMT2A / B) метилирует H3K4, а MLL2 / 3 (KMT2D / C) - H3K27. Мутации семейства MLL, впервые обнаруженные при злокачественных новообразованиях крови с делецией домена SET, приводящей к гипометилированию H3K4 и транскрипционной инактивации, являются одними из наиболее частых изменений при раке. При SCLC в генах, кодирующих MLL, были обнаружены множественные типы мутаций, включая миссенс-мутации и усечения; эти мутации были связаны с низким уровнем белка и глобальным снижением монометилирования гистона H3 лизина 4 (H3K4me1), маркера хроматина энхансеров транскрипции.

LSD1 (лизин-специфическая деметилаза 1), также известная как KDM1A деметилаза моно- и диметилирует лизин 4 гистона H3 (H3K4me1 / 2), тем самым эпигенетически регулируя активацию или репрессию экспрессии генов в различных контекстах. LSD1 сверхэкспрессируется при гематологических злокачественных новообразованиях и солидных опухолях, включая SCLC.
Два низкомолекулярных ингибитора LSD1, обозначенные как GSK2879552 и T-3775440, оказывают противоопухолевое действие на клетки SCLC in vitro и in vivo. Механически GSK2879552 вызывает широко распространенное гипометилирование, которое изменяет экспрессию ряда генов, включая ZEB1 и IGFBP2, а T-3775440 нарушает взаимодействие между LSD1 и факторами транскрипции домена SNAG (SNAIL / GFI1) INSM1 и GFI1B, тем самым подавляя экспрессию NE -ассоциированных генов, таких как ASCL1.

CREBBP [белок, связывающий элемент ответа цАМФ (CREB)] и EP300 (связанный с E1A p300) обладают внутренней активностью гистонацетилтрансферазы (HAT) и играют критическую роль в эмбриональном развитии, контроле роста и гомеостазе путем связывания ремоделирования хроматина с фактором транскрипции. При SCLC значительная часть опухолей пациентов несет мутации в генах, кодирующих эти факторы.
Характер кластеризации миссенс-мутаций в экзонах, кодирующих домен HAT, указывает на важность каталитической функции для подавления опухоли и, вместе с взаимной исключительностью мутаций CREBBP и EP300, также предполагает, что мутации, влияющие на домен HAT, могут иметь доминантно-отрицательные функции.

Механически CREBBP / EP300 ацетилирует H3K27 в энхансерных областях генов-мишеней по всему геному, чтобы способствовать транскрипции, которая, вместе с комплексом деметилазы MLL3 / 4-UTX, противостоит PRC2-опосредованному метилированию гистонов, которое обычно подавляет экспрессию генов. В контексте опухолевых клеток с измененной активностью CREBBP / EP300 модификация H3K27 нарушается, и пораженные гены, вероятно, супрессоры опухоли, сильно метилированы и подавлены. Отметим однако, что инактивация как CREBBP, так и EP300 усиливает метилирование H3K27, но также вызывает снижение экспрессии MYC; последний оказывается губительным для клеток НМРЛ. Следовательно, взаимоисключающий паттерн мутации CREBBP и EP300 может указывать не только на функциональную избыточность этих паралогов, но и на их синтетические летальные отношения.

Компоненты комплексов BAF-SWI / SNF и PBAF-SWI / SNF вовлечены в SCLC; при этом мутации были обнаружены в ARID1A / B (AT-богатый домен взаимодействия 1 A и B), PBRM1 (polybromo 1; также известный как BAF180) и BRG1 (SMARCA4). CHD7 (ДНК-связывающий белок 7 хромодомена геликазы), о котором известно, что он взаимодействует с PBRM1-содержащим комплексом PBAF, также мутирует в SCLC. В совокупности эти мутации обнаруживаются в значительных частях SCLC, предполагая роль эпигенетической регуляции, опосредованной SWI / SNF, в развитии SCLC.

BRG1 регулирует экспрессию MAX, партнера по димеризации MYC, и взаимодействует с MYC / MAX в экспрессии общего набора генов в SCLC. Но истощение BRG1 вызывает летальность конкретно в MAX-дефицитных клетках, значительно влияя на MYC в экспрессии генов. Кроме того, BRD4 (белок 4, содержащий бромодомен), белок, который связывается с ацетилированными гистонами и рекрутирует модификаторы хроматина и факторы транскрипции, представляет собой молекулярную мишень, представляющую интерес, поскольку ингибитор бромодомена JQ1 ингибирует рост раковых клеток со значительно более высокой эффективностью в MYC-амплифицированных линиях SCLC.

[albert52]

Продолжим.

Табак содержит множество канцерогенов, в частности NNK (см. выше), а также никотин, вызывающий привыкание. Никотиновая зависимость начинается со связывания никотина с его родственным рецептором, никотиновым рецептором ацетилхолина (nAChR). Полногеномные исследования ассоциации выявили причастность кластера генов nAChR, CHRNA5 / A3 / B4, к никотиновой зависимости и предрасположенности к раку легких. Так, сверхэкспрессия сгруппированных генов nAChR наблюдалась при мелкоклеточной карциноме легких (SCLC). Анализ промоторных областей этих генов выявил предполагаемые сайты связывания во всех трех промоторах для ASCL1, что повышает вероятность того, что этот фактор может регулировать экспрессию кластерных генов nAChR.
Нокдаун ASCL1 в SCLC, но не NSCLC, приводил к значительному снижению экспрессии генов α3 и β4 нейронных nAChR, не оказывая влияния на любой другой высоко экспрессируемый ген nAChR. Отметим, что локус восприимчивости к раку легких находится в длинном плече хромосомы 15 (15q24 / 15q25.1), геномной области, содержащей гены, кодирующие субъединицы α5, α3 и β4 (CHRNA5 / A3 / B4).

α3-содержащие подтипы nAChR участвуют в никотин-опосредованной активации пути Akt, тогда как подтип α7, как полагают, опосредует индуцированный никотином ангиогенез и индуцированное NNK ингибирование апоптоза. α7 nAChR также обладают высокой проницаемостью для кальция, и связывание NNK приводит к притоку кальция, который запускает сигнальные пути, которые приводят к пролиферации клеток, увеличению миграции клеток, ингибированию апоптоза и ангиогенезу. Эти пути, по-видимому, включают митоген-активированные киназы ERK1 и ERK2, протеинкиназу C (PKC), серин / треониновую киназу RAF1 и факторы транскрипции FOS, JUN и MYC. Кроме того, было показано, что воздействие никотина снижает эффективность противораковых средств путем ингибирования апоптоза.

Cреди солидных опухолей, SCLC, как известно, имеет одно из самых высоких значений мутационного бремени опухоли (TMB), что, как полагают, является отражением множества поражений, вызванных связанными с курением канцерогенами (по статистике только 2% пациентов не курило), но, что более важно, потенциально прогнозирует чувствительность к ингибиторам контрольных точек (иммунотерапии).

Эндогенная активация пути Notch приводит к переключению судьбы NE на не-NE в 10-50% опухолевых клеток в мышиной модели SCLC и в опухолях человека (см. выше). Этот переключатель частично опосредуется Rest / Nrsf, репрессором транскрипции, который ингибирует экспрессию генов NE. Notch-активные SCLC-клетки, не относящиеся к NE, медленно растут, что согласуется с супрессивной ролью Notch в опухолях, но эти клетки также относительно химиорезистентны и обеспечивают трофическую поддержку опухолевым клеткам NE, что согласуется с их про-онкогенной ролью.
Morimoto et al . обнаружили значительно увеличенное количество NE телец (NEB), которые представляют собой нишу для легочных NE стволовых клеток - вероятное происхождение первичного SCLC - у мышей с двойным нокаутом NOTCH.

Bторичный SCLC происходит из NSCLC, с потерей активности Notch, сопровождающейся повышенной активностью ASCL1, и с дальнейшими дополнительными генетическими изменениями в Tp53 и RB1. Вообще предварительное приобретение потенциальной нейроэндокринной дифференцировки посредством модуляции баланса Notch-ASCL1, по-видимому, важно в развитии SCLC, то есть сигнальный путь Notch важен для определения подтипов SCLC.
Отметим, что область промотора ASCL1 человека имеет мотивы энхансера транскрипции и ограниченные тканями репрессоры транскрипции, а мотив репрессора, последовательность N-бокса, чувствителен к активности передачи сигналов Notch через связывание Hes1. Более того, передача сигналов Notch может вызывать деградацию ASCL1 посредством активации протеасом.
Важно отметить, что блокада Notch в сочетании с химиотерапией подавляет рост опухоли и задерживает рецидив. Таким образом, опухоли SCLC генерируют свое собственное микроокружение посредством активации передачи сигналов Notch в подмножестве опухолевых клеток.

Как в легких, так и во многих других органах возникают комбинированные мелкоклеточные / немелкоклеточные опухоли и вторичные переходы от немелкоклеточной карциномы при лечении рака к нейроэндокринным и мелкоклеточным опухолям. Таким образом, мы предполагаем, что NE SCCs могут возникать не только как первичные поражения или как синхронная комбинированная карцинома, но также возникать как вторичные поражения в форме рецидивов, происходящих из немелкоклеточных карцином, вызванных терапией рака. При этом сопутствующее обогащение пронейральных ТF (ASCL1, NEUROD1, NEUROG2 и OLIG2) и ТF гомеодомена Nkx (NKX2.1, NKX2.2, NKX2.5 и NKX6.1) и подавление транскрипционной активности ТF семейств ETS и р53 являются, вероятно, критическими для трансформации в SCNC в разных типах тканей.
Так, все клинические образцы SCLC тесно сгруппированы с образцами SCPC, что указывает на гистологическое и транскрипционное сходство SCNC простаты и легких.

Комбинации трех факторов транскрипции, ASCL1, POU3F2 / BRN2 и MYT1L, достаточно для репрограммирования фибробластов и других соматических клеток в индуцированные нейрональные (iN) клетки. Она играет роль на ранних стадиях развития определенных нейронных клонов в большинстве областей ЦНС и нескольких клонов в ПНС.

Каноническая передача сигналов WNT при экспрессии ASCL1 уже оценивалась как терапевтическая мишень при SCLC и LCNEC, и ответственна за усиление пролиферации и инвазии при раке легких. В глиобластоме ASCL1 управляет передачей сигналов WNT путем ингибирования DKK1.
Противоапоптический BCL2 , по-видимому, сильно экспрессируется и необходим для нескольких нейроэндокринных опухолей легких человека с высоким уровнем ASCL1. Этот белок подавляет активность каспаз, предотвращая высвобождение цитохрома с из митохондрий и / или связываясь с фактором, активирующим апоптоз (APAF-1).

Также клетки ASCL1 High SCLC очень чувствительны к ингибиторам BET (например, JQ-1). ВЕТ (Bromodomain and extraterminal domain) состоит из повсеместно экспрессируемых BRD2, BRD3 и BRD4 и ограниченного семенниками BRDT и в основном распознает ацетилированный лизин гистона 4. Отметим, что JQ-1 снижает экспрессию ASCL1, но не NEUROD1.
Белки BET действуют как каркасы для рекрутирования других белков, локализованы на промоторах и особенно на энхансерах активных генов, участвующих в комплексе Mediator, в качестве основных факторов элонгации (продления) транскрипции.

Подмножество дважды отрицательных по ASCL1 / NEUROD1 , так называемых не-NE SCLC, экспрессирует и проявляет зависимость от POU2F3 - маркера хемосенсорных клеток пучка, которые в дыхательных путях легких также известны как щеточные клетки. Наконец, YAP1, регулятор транскрипции в сигнальном пути роста HIPPO, преимущественно экспрессируется в субпопуляции не-NE SCLC. Недавно появилось консенсусное предложение сгруппировать SCLC в четыре подтипа, определяемых экспрессией РНК ASCL1 , NEUROD1 , POU2F3 и YAP1, с указанием на них SCLC-A, SCLC-N, SCLC-P и SCLC -Y соответственно.
Впрочем YAP1 имел явно низкую экспрессию и не определял отдельный подтип SCLC. Напротив, POU2F3 был однозначно связан с подтипом двойной отрицательной реакции ASCL1 / NEUROD1, составляющим 7% SCLC, тогда как остальные дважды отрицательные опухоли (7% SCLC) остались без идентифицированного доминантного регулятора транскрипции (т. е. не указано иное).

POU2F3-положительный SCLCs характеризуются низким маркером NE / DLL3 минимум фенотипом. POU2F3-положительные опухоли представляют собой истинный SCLC, определяемый морфологией и чрезвычайно высокой скоростью пролиферации, несмотря на низкие маркеры NE и почти универсальное отсутствие экспрессии TTF-1. Обогащение экспрессии POU2F3 в комбинированном SCLC предполагает либо большую морфологическую пластичность, либо более тесную онтогенетическую связь с NSCLC, чем подтипы ASCL1 / NEUROD1.

[albert52]

Продолжим.

NE клетки являются первыми эпителиальными клетками, возникающими в легких, и их больше в легких плода и новорожденного, что указывает на их роль в развитии легких. Они происходят из популяции мультипотентных эпителиальных предшественников, маркированных экспрессией основного транскрипционного фактора спираль-петля-спираль (bHLH) ID2. Они могут давать начало всем основным типам респираторных эпителиальных клеток, включая PNECs. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что спецификация судьбы PNEC контролируется перекрестным взаимодействием между генами активатора и репрессора bHLH. Недавние исследования показывают участие множества NOTCH рецепторов в поддержании экспрессии Hes1 и в регуляции размера компартментов NE.

В легких мыши ASCL1 активирует дифференцировку NE, в то время как HES1 репрессирует этот путь, ингибируя образование комплекса ASCL1 / TCF3 и снижая транскрипцию Ascl1. Сообщалось о гиперплазии PNEC после патологических и индуцированных форм повреждения, таких как оксидантный стресс, курение и ожоговые травмы.

NEBs могут обеспечивать уникальное поддерживающее микроокружение для клеток-предшественников. Легкие - это покоящийся орган с очень медленным клеточным обменом, но с устойчивой регенеративной реакцией после травмы. В отличие от классических стволовых клеток, предполагаемые популяции предшественников легких хорошо дифференцированы. Тем не менее, недавние исследования указывают на замечательную пластичность.
В настоящее время клетки с регенеративной способностью включают базальные клетки, клубные клетки, вариантные клубные клетки, клетки AEC2, BASC и клетки ITGA6 + / ITGB4 + .

Области на плечах хромосом 4p, 4q, 10q, 13q, 16q и 17p демонстрируют высокую частоту потери гетерозиготности (LOH), уникальную для SCLC. RB1 глобально репрессирует сети плюрипотентности в соматических клетках посредством прямого связывания с известными генами плюрипотентности, такими как Oct4 и Sox2; последний амплифицируется в 27% случаев SCLC. Следовательно, потеря Rb1 ведет к дерепрессии этих факторов и усилению плюрипотентности, делая клетки более поддающимися репрограммированию, то есть усиливает их пластичность.

EZH2 экспрессируется на высоких уровнях в пролиферирующих нервных стволовых клетках и участвует в поддержании нейрональных предшественников и спецификации клонов. В SCLC они пытаются поддержать идущую вкривь и вкось вследствие мутаций предшественников NE дифференциацию. Кроме того, EZH2, как было установлено, регулирует фенотипический переключатель между базальными и секреторными клетками в легких.

58,8% SCLC, 5,2% аденокарциномы (ADC) и 23,5% тканей плоскоклеточного рака были окрашены положительно на Wnt11. Wnt11 контролирует дифференцировку NE, пролиферацию клеток и экспрессию E-кадгерина. Ascl1 и Wnt11 могут использовать механизм взаимодействия для управления биологией SCLC.

Известно, что многие типы лигандов и рецепторов Wnt взаимодействуют друг с другом, чтобы регулировать специфичные для клеток события передачи сигналов Wnt. Так, неканонический путь важен для регуляции дифференцировки NE и экспрессии E-cadherin и Snail при SCLC. Он активирует стресс-киназу Jun N-концевую киназу и Rho-связанный белок, содержащий спираль киназы 1, которая инициирует ремоделирование цитоскелета и, в конечном итоге, изменение клеточной адгезии и подвижности.
Повышенная регуляция канонического Wnt7b была обнаружена в клетках ADC, тогда как повышенная экспрессия Wnt5a была обнаружена в первичных SCC. SFRP1 , который ингибирует передачу сигналов Wnt путем связывания белков Wnt, снижается под действием Ascl1.

Как я уже говорил, Ascl1 является пионерским фактором «на мишени», который способен распознавать регуляторные элементы своих нейрональных генов-мишеней, даже если они связаны с нуклеосомами. Эта новаторская активность Ascl1 была связана со структурой его ДНК-связывающего домена, который короче, чем у других белков bHLH (например, Olig2, Neurod1, MyoD и Tal1) и, следовательно, вероятно, контактирует с меньшим количеством нуклеотидов в своем месте связывания, что позволяет Ascl1 связываться с этим сайтом, даже если остальные нуклеотиды заняты. В этой деятельности Ascl1 требует коэкспрессии с Sox2, предполагая, что Sox2 необходим для индукции состояния хроматина, разрешающего связывание Ascl1, или, альтернативно, что Sox2 направляет Ascl1 к важным сайтам-мишеням.

Фосфорилирование множественных сериновых остатков в Neurog2 и Ascl1 действует как реостатный регулятор связывания ДНК, предлагая модель, в которой нейрональные предшественники постепенно подавляют активность пронейрального белка за счет последовательности событий фосфорилирования после выхода из клеточного цикла.

Сильно фосфорилированные белки способны связывать и активировать только гены-мишени с открытым хроматином, такие как ген лиганда Notch Dll1, в то время как нефосфорилированные белки (в постмитотических кретках) способны связывать и активировать мишени с менее доступным хроматином, такие как гены дифференцировки Neurod1 для Neurog2 и Myt1 для Ascl1 за счет рекрутирования факторов ремоделирования хроматина.

Sox2 / Ascl1 и Sox2 / Neurog2 недостаточны для обеспечения однозначной идентичности нейротрансмиттеров в iNs (индуцированных). Однако экспрессия генов, связанных с конкретным нейрональным фенотипом, является только индикатором возможного фенотипа NE ( и не только их). Так, Neurog2 и Ascl1 могут быть достаточными для индукции про-нейрональной программы во время репрограммирования клонов соматических клеток, но недостаточны для определения специфического фенотипа iN.
Кстати, хотя ТС и Ас карциноиды (см.выше) проявляют отчетливую дисплазию клеток, но их NE дифференциация происходит значительно быстрее, чем при SCLC, так как сравнительно менее поврежденные нейрональные предшественники быстрее фосфорилируют Ascl1 и тормозят его пронейрональную активность (чтобы не увлекался).

[albert52]

Продолжим гепатоцеллюлярной карциномой (ГК)

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГК) самая частая опухоль печени и одна из наиболее распространенных форм рака в мире. Она является пятой по распространенности и третьей по уровню смертности опухолью в мире. Основными факторами риска для развития ГК являются хронические инфекции вирусами гепатита В (HBV) или С (HСV) и длительное воздействие химических гепатоканцерогенов. За последние годы частота встречаемости ГК в странах с традиционно низким уровнем заболеваемости ГК стала возрастать, прежде всего в результате распространения HCV. В зонах высокого риска ГК обычно возникают у населения среднего возраста (20-34 лет), в то время как в странах с низким уровнем заболеваемости ГК страдают в основном пациенты старшего возраста (55- 59 лет).

Анализ генетических нарушений и изменений в экспрессии генов позволил выявить ряд факторов, вовлеченных в процесс гепатоканцерогенеза. Он включает гены, кодирующие факторы роста (трансформирующие ростовые факторы (TGF) α и β, фактор роста гепатоцитов (HGF) и их рецепторы), опухолевые супрессоры (Rb, p53), компоненты Wnt-сигнального пути, молекулы межклеточных контактов и адгезионные белки.

ГК чаще всего возникают на фоне хронических заболеваний печени, прежде всего при циррозе. В таких случаях возникновению ГК обычно предшествует образование гепатоцеллюлярных аденом, которые могут давать начало злокачественным ГК. Нередко в наиболее поврежденных участках печени наблюдается несколько очагов опухолевого роста.
От 50 до 80% ГК могут метастазировать в другие органы, прежде всего в легкие, семенники, костный мозг, желудочнокишечный тракт, мочевой пузырь и поджелудочную железу.

В печени можно четко наблюдать три основных стадии канцерогенеза: инициацию, промоцию и прогрессию. Инициация происходит при воздействии канцерогена или спонтанных изменениях в клетке, в дальнейшем приводящих к образованию опухоли. Инициация необратима, на этой стадии происходит ремоделирование хроматина и изменение активности ДНК, появляются мутации отдельных генов. Наличие в клетке других мутаций, например, нарушение системы репарации, усиливает эффективность инициации. Инициированные клетки можно обнаружить в нормальной ткани по ускорению роста, они, как правило, не экспрессируют специфических маркеров. Группы таких клеток получили название пренеопластических фокусов или узелков.

Промежуток времени, необходимый для клинического проявления опухоли, получил название промоции. В этот период в клетке происходят существенные изменения метаболизма и активности генов, способствующие трансформации. Эта стадия обратима. Клетки, находящиеся на этой стадии канцерогенеза, можно отличить по изменению спектра экспрессии генов, появлению белков, нехарактерных для данной ткани или стадии дифференцировки, а также по изменению спектра ферментативной активности. Для гепатоцитов на стадии промоции характерны снижение активности ферментов синтеза гликогена, накопление рибосом и появление эмбриональных форм ферментов метаболизма, например, рост активности эмбриональной изоформы γ-глютамилтранспептидазы.

Стадия промоции сопровождается морфологическими изменениями: значительное усиление роста приводит к обособлению гиперпластических узелков. Клетки в таких фокусах характеризуются деконденсацией хроматина вследствие глобального гипометилирования гистонов и ДНК, разрушением межклеточных контактов и отделением клеток друг от друга. Стадия промоции завершается либо полным исчезновением гиперплазии, либо образованием опухоли, дальнейшее развитие которой происходит за счет прогрессии.

Прогрессией называется процесс постепенного приобретения опухолью все более автономного и агрессивного характера роста. Эта стадия необратима, так как для нее характерна растущая нестабильность генома, приводящая к анеуплодиям и другим хромосомным аберрациям.
Так, большинство гепатоцитов нормальной взрослой печени находятся в покоящемся состоянии. Постоянная индукция вхождения в клеточный цикл при воспалении ведет к подавлению механизмов репарации ДНК, что может стать причиной мутаций и хромосомных перестроек. Дополнительным механизмом развития злокачественного фенотипа в таких клетках является подавление про-апоптотических механизмов.
В то же время, обширный фиброз печени приводит к нарушению ее нормальной дольчатой структуры, и, как следствие, к изменению межклеточных взаимодействий, взаимодействий клеток с внеклеточным матриксом (ВКМ) и к снижению контроля клеточного роста. В этих условиях клетки, которым благодаря генетическим нарушениям удалось избежать апоптоза и/или иммунного ответа, претерпевают трансформацию и могут дать начало ГК.

ГК обычно возникает вследствие хронического гепатита. Так, у пациентов с хронической инфекцией HBV риск возникновения ГК повышен 70 раз. При этом в геноме HBV не содержится онкогенов, действие этого вируса определяется транс-активацией или транс-репрессией клеточных генов белками вируса. Что касается вируса гепатита С, то ГК развиваются примерно у 20 % носителей HCV и 5 % носителей HBV; таким образом, бессимптомная инфекция HCV представляется существенно более опасным фактором риска для возникновения ГК.

В той или иной степени трансформирующие свойства описаны для корового белка HCV и неструктурных белков NS5А, NS4В и NS3. Участие этих белков в гепатоканцерогенезе осуществляется, скорее всего, за счет связывания с клеточными белками и/или трансактивационных свойств. При этом коровый белок - центральный компонент вириона, необходимый для формирования нуклеокапсида. Он может вызывать антиапоптотический эффект через активацию NF-κB.
Также гепатоциты, экспрессирующие коровый белок, обладают повышенной устойчивостью к Fas-индуцированому апоптозу. Есть данные, что этот белок способен супрессировать активность промотора р53, а также активировать MAPK/ERK путь передачи сигнала. Отметим, что мутации гена р53 обнаружены примерно в трети случаев ГК.

Необходимо отметить, что хроническая инфекция не обязательно ведет к развитию опухолей печени, более того, среднее время возникновения опухолей у носителей вируса составляет 10-30 лет. Дальнейшее развитие ГК в таком случае определяется действием ко-факторов, способных вызвать дальнейшее развитие опухолевого фенотипа.

[albert52]

Продолжим.

В последние годы сформулирован ряд общих свойств, определяющих злокачественную трансформацию клеток. Так, нормальные клетки нуждаются в ростовых сигналах, которые передаются посредством каскада тирозиновых киназ. Такими сигналами могут служить растворимые ростовые факторы, компоненты ВКМ и молекулы межклеточных контактов. В нормальной печени значительные количества ростовых факторов откладываются в ВКМ и играют ключевую роль в активации пролиферации при регенерации, сопровождающейся деградацией матрикса. При канцерогенезе аналогичный эффект может быть достигнут при активации матриксных металлопротеаз (ММП). В других случаях опухолевая клетка сама приобретает способность синтезировать необходимый фактор, аутокринно стимулируя свою пролиферацию.

Еще одним способом обеспечения митотической стимуляции является гиперэкспрессия рецепторов ростовых факторов или их структурная перестройка, делающие клетку более чувствительной к пролиферативным сигналам. Все эти механизмы реализуются для HGF, продуцируемого эндотелием печени. Клинические исследования показали, что у многих пациентов с ГК значительно повышен уровень экспрессии HGF или его рецептора c-met.

К другим гепатоцитарным митогенам, вовлеченным в опухолевую трансформацию, относят TGFα, эпидермальный фактор роста (EGF) и IGF2. Мишенью активирующих мутаций в ГК часто становится ген передающей пролиферативный сигнал киназы Ras.

Нормальная клетка постоянно получает сигналы, которые удерживают ее либо в стадии покоя G0, либо в постмитотической стадии. Такие сигналы определяются цитокинами, компонентами ВКМ и межклеточными взаимодействиями и посредством трансмембранных рецепторов активируют внутриклеточные антипролиферативные механизмы. Трансформированная клетка должна обладать способностью преодолевать сигналы, препятствующие ее росту.

Одним из ключевых регуляторов клеточного цикла является белок Rb, регулирующий активность транскрипционного фактора E2F. В гипофосфорилированном состоянии pRb связывает E2F, который необходим для экспрессии генов, контролирующих переход из G1 в S-фазу. Нарушения Rb сигнального пути (мутации самого гена, нарушения TGFβ-зависимого пути передачи сигнала, инактивация Rb вирусными онкогенами, мутации p15 INK4B, Smad4 или циклин-зависимой киназы (CDK4) делают клетку нечувствительной к антипролиферативным сигналам, которые определяют остановку клеточного цикла в G1 фазе.

Потеря клетками чувствительности к тормозящим пролиферацию сигналам ВКМ может происходить за счет изменения в спектре экспрессии интегринов. Еще один характерный для ГК путь утраты чувствительности к запрещающим рост сигналам активация Wnt сигнального пути за счет нарушения адгезионных контактов, стабилизации β-катенина и его транслокации в ядро, где в комплексе с факторами Tcf/LEF этот белок может активировать транскрипцию генов c-myc, циклина D1, ММП и фибронектина. Этот механизм чаще всего реализуется за счет мутаций гена β-катенина.

Даже приобретя способность к неограниченному росту и независимость от ростовых сигналов, трансформированные клетки не могут создать опухоль значительной массы, пока их репликативный потенциал ограничен пределом Хайфлика, связанным с физическим укорачиванием теломер при делении. Однако репликативный потенциал трансформированных клеток может стать практически неограниченным благодаря активности теломеразы, сложного комплекса с обратно-транскриптазной активностью, достраивающего концы хромосом с РНК-матрицы. Такой же механизм обеспечивает способность эмбриональных тканей к пролиферации.

Ткань печени в этом смысле находится в особом положении, так как она способна к практически неограниченной регенерации. Так, в печени грызунов теломераза конститутивно активна, при регенерации ее активность существенно повышается. Возможно, в таких случаях активация теломеразы не является критическим этапом для опухолевой трансформации, однако может отражать изменения в находящихся выше механизмах транскрипционной регуляции. Повышение теломеразной активности описано для разных типов опухолей, в том числе для 85% ГК.
Активность теломеразы в значительной степени определяется уровнем транскрипции гена TERT, который кодирует каталитическую субъединицу, обладающую РНК-зависимой ДНК-полимеразной активностью. Регуляция экспрессии гена TERT может непосредственно активироваться протоонкогеном c-myc, который часто гиперэкспрессируется в различных типах опухолей, в том числе в ГК. Гиперэкспрессия c-myc при гепатоканцерогенезе может достигаться за счет амплификации самого гена, либо при активации Wnt сигнального пути.

Растущей опухоли так же, как и нормальной ткани, необходимо поступление питательных веществ и кислорода. Ангиогенез регулируют инициирующие (фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), факторы роста фибробластов (FGF) -1 и -2) и блокирующие (тромбоспондин-1) факторы. При этом в печени осуществляется положительная обратная связь между эндотелием сосудов и гепатоцитами: эндотелий продуцирует HGF, являющийся сильным митогеном для гепатоцитов, а нормальные гепатоциты на низком уровне продуцируют VEGF, активирующий рост сосудов.

При росте опухоли спектр продуцируемых регуляторов сосудистого роста смещается в пользу факторов, индуцирующих ангиогенез. Задача облегчается, если мутирован или подавлен р53, который активирует экспрессию тромбоспондина-1, или если активирован Ras, являющийся активатором VEGF. Кроме того, ангиогенезу может способствовать β-катенин-зависимая активация металлопротеиназ, разрушающих ВКМ, из которого освобождается значительный запас ростовых факторов (см. выше).

Метастазы являются причиной смерти 90% онкологических больных. При этом молекулы межклеточной адгезии, белки щелевых контактов (коннексины) и рецепторы ВКМ (интегрины) являются самыми частыми мишенями для изменений при трансформации и прогрессии. Так, утрата полярности клеток ведет к изменению цитоскелета, одним из маркеров ЕМР является переход от цитокератиновых промежуточных филаментов к виментиновым.

ЕМР индуцируется сигналами, поступающими извне клетки (растворимые ростовые факторы и компоненты матрикса), которые интегрируются на мембране за счет взаимодействия со специфическими рецепторами и определяют активацию малых ГТФ-связывающих белков Ras, Rho и Rac. Основными механизмами внутриклеточной передачи сигнала для ЕМР являются MAP-киназный и PI3-киназный каскады, а также Src-зависимый сигнальный путь, определяющий фосфорилирование белков, связанных с цитоскелетом.

Мигрирующая клетка встречает новые для себя компоненты ВКМ, и изменения в спектре экспрессии интегринов позволяют ей более успешно взаимодействовать с ними. Так, в низкодифференцированных ГК активируется синтез рецепторов к ламинину, что дает клеткам преимущества при миграции, инвазии и метастазировании. Активация внеклеточных протеаз позволяет физически разрушить ограничивающий движение матрикс.

Взаимосвязь клеток в эпителиальном пласте во многом обеспечивают щелевые контакты, для гепатоцитов основным компонентом таких контактов является коннексин 32 (Сх32). В ГК экспрессия Сх32 часто бывает утрачена несмотря на отсутствие значительных делеций или мутаций этого гена. Вероятно, подавление экспрессии этого гена является результатом нарушения регуляторных путей, определяющих его транскрипцию.

Подавление экспрессии Е-кадгерина описано в ГК на поздних стадиях развития опухоли, при инвазии и н***агоприятном прогнозе. В некоторых случаях нарушение нормального уровня экспрессии гена Е-кадгерина может быть связано с активацией протоонкогена c-myc или с репрессорным действием родственных транскрипционных факторов Snai1 и Slug. Отметим, что в регуляцию экспрессии генов семейства Snai1 при ЕМР вовлечены различные сигнальные каскады (TGFβ, FGF и Wnt).

[albert52]

Продолжим.

Частые аллельные делеции при гепатоканцерогенезе выявлены в локусе 13q, на котором картированы гены Rb и BRCA2. Опухоли с делециями в 13q13-14 обычно характеризуются низким уровнем дифференцировки. Значительное снижение экспрессии Rb отмечено в 30-50% случаев ГК, в строгой корреляции с генетическими поломками гена р53. Инактивация Rb может быть вызвана как мутациями самого гена, так и потерей чувствительности к TGFβ, инактивацией p16 INK4A, p15 INK4B или CDK4. Гены TGFb RII, Smad2, Smad4 мутированы в ГК очень редко, TGFβ путь передачи сигнала нарушен примерно в 10% случаев. Впрочем существенная часть генов с максимальным уровнем активации оказались TGFβ-индуцируемыми, что указывает на вовлеченность сигнального пути, регулируемого факторами этого семейства, в прогрессию опухолей печени. Важно отметить, что развитие инвазивного фенотипа сопровождается секрецией в среду значительных количеств TGFβ, что обеспечивает аутокринную регуляцию сигнала.

В 17-27% случаев в ГК наблюдается потеря одной из аллелей 10q, на которой картирован опухолевый супрессор PTEN (10q23), который блокирует сигналы, обеспечивающие рост и выживание клеток. Также во многих человеческих опухолях описано гиперметилирование регуляторного района гена CDKN2A, расположенного на 9р21. Продукты этого гена p16 INK4A, ингибитор CDK 4 и 6, который блокирует клеточный цикл в G1 фазе через дефосфорилирование Rb и репрессию E2F, и р14 ARF, участвующий в регуляции р53 через ингибирование mdm2. Потеря гетерозиготности в 9р наблюдается примерно в 20% случаев ГК, соматические мутации достаточно редки, но в то же время примерно половина опухолей не содержит p16 INK4A вследствие метилирования de novo промотора CDKN2A.

Амплификация локуса 8q24.12-q24.13, содержащего ген с-myc, коррелирует с повышением уровня этого белка в опухолях печени. Такая амплификация обычно наблюдается в дифференцированных ГК, что позволяет предположить, что амплификация гена с-myc определяет ранние этапы гепатоканцерогенеза. Кстати, отмечена положительная обратная связь между c-myc и SIRT1; сиртуины (SIRT1), NAD + - зависимые гистоновые деацетилазы класса III, связаны с деацетилированием гистонов и подавлением транскрипции генов, а также с процессом старения. Здесь видимо наблюдаем компенсаторный процесс типа упомянутого мной параллельного возрастания уровней р53 и Bcl-2 при апоптозе.

Сигнальный путь FGF играет ключевую роль в индукции гепатоцитарного пути дифференцировки. Компетентность к принятию индуцирующего сигнала обеспечивает гепато-специфический фактор HNF3β. Благодаря структурному сходству с гистонами он обеспечивает разворачивание конденсированного хроматина и облегчает связывание с регуляторными районами гепатоцитарных генов энтодермального фактора GATA4.
Т.о. факторы HNF3β и GATA4 в онтогенезе кооперативно регулируют свойства энтодермы таким образом, чтобы она была способна к развитию по гепатоцитарному пути. Кроме этих двух факторов, на формирование печеночного зачатка влияет гомеобелок Hex, один из самых ранних маркеров передней части эмбриональной энтодермы. Для превращения в зрелые гепатоциты, гепатобласты должны пройти процесс дифференцировки, который включает в себя приобретение эпителиального фенотипа и активацию экспрессии генов, обеспечивающих метаболизм, детоксикацию и синтез сывороточных белков. Ключевая роль в этом процессе отводится гепатоцитарному ядерному фактору HNF4α.

Восстановление экспрессии HNF4α в экспериментах привело к значительным изменениям клеточной морфологии гепатом, образованию эпителиальных островков с плотными контактами. Восстановление эпителиального фенотипа при реэкспрессии HNF4α сопровождается нормализацией контактов клеток с ВКМ.

Важно отметить, что HNF4α участвует в регуляции генов, ответственных за детоксикацию и метаболизм лекарственных веществ, и, прежде всего цитохромов P450. Поэтому его утрата при прогрессии ГК может иметь дополнительные последствия можно ожидать, что HNF4α-негативные опухоли хуже реагируют на лекарственную терапию. Следовательно, восстановление экспрессии HNF4α представляется действенным способом повышения чувствительности ГК к терапевтическим воздействиям.
В дифференцированных гепатомных клеточных линиях выявляются значительные количества HNF4α и HNF1 (но не vhnf1). Дедифференцировка таких гепатом обычно сопровождается подавлением экспрессии генов HNF4α и HNF1 и увеличением количества vhnf1. Подавление активности HNF1 и HNF4α описано также у пациентов с опухолями почек (80% случаев).

Отметим, что HNF вовлечены в регуляцию экспрессии вирус-специфических белков вирусов гепатита В и С, которые избирательно поражают клетки печени. Для экспрессии своих белков HBV использует активность факторов HNF1, HNF3, С/ЕВР, FTF и HNF4α. По-видимому, наибольшее значение для экспрессии вирусных генов имеет HNF4α, влияющий на уровень транскрипционной активности промоторов нуклеокапсида, большого поверхностного антигена и энхансера гена I/X. Вероятно, именно необходимость HNF для репликации HBV определяет его гепато-специфичность.

Собственно морфогенез печени заключается в формировании печеночных балок, синусоидов, желчных протоков и всего комплекса кровоснабжения; морфологическое усложнение печени происходит параллельно с увеличением ее размера. В этом процессе задействовано много общераспространенных регуляторов. Показано, что инактивация генов c-jun, HGF, его рецептора c-met, гомеобоксного фактора Hlx, экспрессируемого мезенхимой развивающейся печени Xbp-1 (X-box binding protein 1), приводит к гипоплазии печени.

В ходе прогрессии ГК происходит активация транскрипции гена α3 субъединицы интегрина, которая характерна для незрелых и трансформированных гепатоцитов. Субстратная специфичность α3 субъединицы направлена преимущественно на взаимодействие с деградированными компонентами ВКМ, которые могут образовываться благодаря упомянутой ниже инактивации ингибиторов протеиназ. Одновременно с утратой эпителиальных признаков при прогрессии в ГК наблюдается координированное подавление экспрессии целого ряда гепато-специфических генов (альбумин, АФП, транстиретин, α1-ат, многие аполипопротеины, альдолаза В, пируваткиназа L и другие), соответствующее типичному для карцином антигенному упрощению опухолей.

В то же время дедифференцированные варианты несут отпечаток гепатоцитарного происхождения, сохраняя экспрессию ряда генов, специфичных для печени (трансферрин и некоторые аполипопротеины). В целом при прогрессии опухоли проиходит координированное падение уровней экспрессии целого блока транскрипционных факторов, влияющих на установление и поддержание гепатоцитарного фенотипа, а именно HNF4α, HNF1, vhnf1, HNF3γ, HNF6, C/EBPα, FTF, и гиперэкспрессия COUP-TFI.

Отметим еще ген онко-эмбрионального маркера АФП (Alpha-fetoprotein). Отсутствие экспрессии АФП в некоторых де-дифференцированных ГК вероятно стало следствием репрессии транс-факторов, регулирующих транскрипцию этого гена, и свидетельствует об их большей злокачественности по сравнению с другими опухолями.

Свыше половины наиболее репрессированных в ходе прогрессии генов кодирует сывороточные белки, специфичные для печени. Существенную часть из них составляют ингибиторы протеиназ. Возможно, именно активация протеиназ в отсутствие их ингибиторов приводит к нарушению морфологии и повышению инвазивности быстрорастущей опухоли.

Основная причина снижения противоракового иммунитета - это дисфункция или истощение Т-клеток. Было предложено несколько факторов, ответственных за это явление, в том числе аномальное увеличение количества ингибиторов контрольной точки, таких как белок 1 программируемой гибели клеток (PD1), цитотоксический антиген 4 Т-лимфоцитов (CTLA4), белок гена 3 активации лимфоцитов (LAG3) и клеток-киллеров, лектиноподобного рецептора G1 (KLRG1).
Недавно выделено 11 функциональных субпопуляций Т-клеток. Конкретные подмножества, такие как CD8 + Т-клетки и Treg, предпочтительно обогащаются и потенциально клонально размножаются в ГК (HCC).

[albert52]

Продолжим.

Почти 25 лет назад Дворжак признал, что состав опухолевой стромы очень похож на состав грануляционной ткани заживляющих кожных ран. Поэтому он предполагает, что опухоли являются ранами, которые не заживают. Также 90% случаев ГЦК имеют естественный анамнез неразрешенного воспаления и тяжелого фиброза (или цирроза) независимо от первопричины заболевания печени. При этом NF-κB и STAT3, вероятно, играют важную роль в воспалительных реакциях печени и поддержании гомеостаза, а также вносят критический вклад в развитие и прогрессирование ГЦК. Наиболее вероятные связанные с раком конститутивные активности NF-κB являются результатом воздействия провоспалительных стимулов в микроокружении опухоли.

NF-κB и STAT3 каждый контролируют экспрессию большого количества нижестоящих генов, которые контролируют пролиферацию клеток, выживание, стрессовые реакции и иммунные функции. Некоторые из генов-мишеней для NF-κB и STAT3 перекрываются, и, кроме того, два транскрипционных фактора участвуют как в положительных, так и в отрицательных перекрестных связях. Гибель гепатоцитов при воспалении приводит к высвобождению IL-1α, который активирует передачу сигналов NF-κB в клетках Купфера, которые продуцируют панель цитокинов и факторов роста, включая IL-6.

IL-6, высвобождаемый клетками Купфера, активирует STAT3 в гепатоцитах, а активи -рованные STAT3 гены имеют решающее значение для компенсаторной пролиферации гепатоцитов и онкогенеза печени. Активация NF-κB приводит к повышенной экспрессии белков, таких как тяжелая цепь ферритина и супероксиддисмутаза 2, которые имеют антиоксидантную функцию, которая предотвращает чрезмерное накопление АФК.

NF-κB, набор димерных транскрипционных факторов, впервые идентифицированных на основе их взаимодействия с энхансером легкой цепи иммуноглобулина в В-клетках, присутствуют во всех клетках. Семь различных белков NF-κB могут образовывать различные димеры, не все из которых являются активными. Эти белки включают в себя: NF-κB1 (p105 и p50), NF-κB2 (p100 и p52), RelA (p65), RelB и c-Rel, и например, димер NF-κB, который перемещается в ядро ​​при стимуляции сигаретным дымом, преимущественно состоит из c-Rel/p50.

В нестимулированных клетках большинство димеров NF-κB удерживаются в цитоплазме путем связывания с ингибирующими белками IκB, за исключением димеров, образо -ванных р105 и р100, которые неактивны и содержат собственные IκB-подобные фрагменты. В ответ на провоспалительные стимулы, такие как фактор некроза опухоли (TNF) или интерлейкин-1β (IL-1β), активируется комплекс IκB-киназы (IKK), состоящий из каталитических субъединиц IKKα и IKKβ и регуляторной субъединицы IKKγ, что приводит к IκB фосфорилированию и возможной убиквитин-опосредованной деградации, приводящая к ядерному проникновению освобожденных димеров NF-κB и стимуляции транскрипции генов, кодирующих цитокины и антиапоптотические факторы. В целом пути NF-κB и JNK являются критическими регуляторами продукции цитокинов, связанных с продвижением опухоли.

Два нетрадиционных члена семейства IKK, IKKε и TBK1, активируют NF-κB при эпителиальном раке. При врожденном иммунном ответе на вирусы рецепторы Toll и цитозольные рецепторы нуклеиновых кислот активируют эти нетрадиционные IKK, тем самым задействуя пути NF-κB и интерферона типа I. Механизм, с помощью которого эти киназы регулируют путь интерферона, заключается в фосфорилировании IRF3 и IRF7, вызывая их ядерную транслокацию, но их способ действия на пути NF-κB менее изучен. Одним из механизмов может быть индукция TNFα с помощью IRF3, тем самым активируя классический путь NF-κB в петле прямой связи.
Отметим еще, что примерно в одной шестой случаев рака молочной железы наблюдается усиление или амплификация высокого уровня области на хромосоме 1, кодирующей IKKε. В биоптатах рака молочной железы экспрессия IKKε коррелировала с увеличением ядерного c-rel, указывая на активацию пути NF-κB.

Недавно определенным субстратом IKKε является деубиквитиназа CYLD. Фосфорилирование серина 418 CYLD снижает его деубиквитиназное действие по отношению к IKKγ и TRAF2. Таким образом, сверхэкспрессия IKKε может уменьшить негативное влияние CYLD на путь NF-κB. Тем не менее, IKK требует фосфорилирования субъединицы IKKβ в своей петле активации в дополнение к убиквитинированию IKKγ, чтобы стать функционирующей киназой, и в настоящее время неясно, как сверхэкспрессия IKKε способствует этим посттранскрипционным модификациям.

Матриксные металлопротеиназы (ММП) продуцируются воспалительными и опухолевыми клетками и играют ключевую роль в деградации внеклеточного матрикса и базальных мембран. Желатиназы (ММР-2 и ММР-9), в частности, являются прогностическими факторами во многих солидных опухолях, и их экспрессия также регулируется активацией NF-kB.

Из двух каталитических субъединиц IKKβ является той, которая наиболее критична для деградации IκB, образуя ядро ​​того, что известно как классический путь активации NF-κB. Напротив, IKKα необходим для индуцируемого процессинга неактивного белка p100 до его активного производного p52, таким образом формируя ядро ​​так называемого альтернативного пути NF-κB.
Совсем недавно мутации в вышестоящих компонентах сигнальной системы IKK-NF-κB были идентифицированы при множественной миеломе и, как полагают, приводят к клеточной автономной активации NF-κB, тем самым повышая выживаемость и пролиферацию клеток. Также во взрослых гепатоцитах IKKα и IKKβ могут иметь несколько избыточных функций в подавлении апоптоза и некроза.

На основании имеющихся данных можно с уверенностью заключить, что путь IKK / NF-κB важен для выживания гепатоцитов и поддержания гомеостаза печени в ответ на различные экологические проблемы, которые могут индуцировать выработку TNF и других гепатотоксических цитокинов. Снижение активности NF - κB и повышение активности JNK способствуют индуцированной TNF- α гибели клеток. Компенсаторная пролиферация гепатоцитов таким образом зависит от продукции таких факторов, как TNF - α , IL-6 и фактор роста гепатоцитов непаренхиматозными клетками, и активация NF- kB важна для продукции этих цитокинов.

Инактивация IKKβ в клетках ГЦК или гепатоцитах способствует накоплению АФК, которые окисляют каталитический цистеин различных протеинтирозинфосфатаз (РТП), включая SHP1 и SHP2, которые дефосфорилируют STAT3 и JAK2 . Окисление SHP1 и SHP2 приводит к потере их каталитической активности и накоплению фосфорилированных и активированных JAK2 и STAT3, которые стимулируют пролиферацию и онкогенный рост NF-κB-дефицитных HCC. Так, фосфорилированный (то есть активированный) STAT3 обнаружен примерно у 60% HCC, причем STAT3-позитивные опухоли были более агрессивными.

Не только NF-κB может влиять на активность STAT3, было также обнаружено, что STAT3 способствует активации NF-κB. Активированный STAT3 в раковых клетках способен связывать RelA / p65 в ядре, и это приводит к обратимому ацетилированию RelA / p65 с помощью STAT3-рекрутированной ацетилтрансферазы p300 . Ацетилирование RelA / p65 продлевает его ядерное удержание. Поэтому было высказано предположение, что активированный STAT3 может объяснять конститутивную активацию NF-κB при некоторых раковых заболеваниях человека.

Отметим, что активация STAT3 также включает сильные петли отрицательной обратной связи с участием фосфатаз SHP и подавителя передачи сигналов цитокинов 3 (SOCS3). Эти механизмы обратной связи снижают активность STAT3 и гарантируют, что цитокин-индуцированная активация STAT3 является временным явлением в нормальных клетках. Однако в раковых клетках STAT3 часто оказывается конститутивно активированным (см. выше).