Новая теория рака

[albert52]

Продолжим.

Недостаточное митохондриальное дыхание (потр***ение О2), ответственное за гипероксию в предопухолевых и неопластических клетках, должно приводить к повышению в этих клетках содержания различных АФК, так как увеличение концентрации О2 стимулирует внутриклеточную продукцию его активных форм митохондриями, микросомами, пероксисомами, ферментами цитозоля, а также в ходе неферментативных процессов окисления, прежде всего липидов. Подсчитано, что ДНК подвергается нападению свободных радикалов до 10000 раз в день.

Окислительный стресс – это состояние, вызванное избыточным образованием свободных радикалов в организме. Он наступает уже на ранних стадиях канцерогенеза.

Когда молекула теряет электрон (этот процесс называется окислением), она становится реакционно-способным свободным радикалом с электроном, у которого нет пары. Свободный радикал (СР) пытается украсть электрон у ближайшей молекулы, чтобы восстановить нарушенный баланс. Молекула антиоксиданта способна нейтрализовать СР, отдав ему один из своих электронов и не требуя ничего взамен. В отличие от СР она остается стабильной, перераспределяя собственные электроны.

В организме существует система защиты клеток от АФК (система тушения АФК) или антиоксидантная система (АОК). Важнейшей ее частью являются ферменты антиоксидантного действия. Они катализируют реакции, в результате которых токсичные свободные радикалы и перекиси превращаются в безвредные соединения. При этом сами ферменты выходят из реакции химически совершенно устойчивыми, т.е. не изменяясь.

Ферменты антиоксидантного действия - супероксиддисмутаза (СОД), каталаза и глутатионпероксидаза. СОД и каталаза образуют антиоксидантную пару. Супероксиддисмутаза катализирует реакцию взаимодействия двух супероксидных радикалов друг с другом, превращая их в менее токсичную перекись водорода (H2O2) и кислород:
O2- + O2- + 2H+ = > H2O2 + O2.

Поскольку перекись водорода H2O2, также является радикалом и оказывает повреждающее действие, в клетке происходит ее постоянная инактивация ферментом каталазой, которая катализирует расщепление перекиси водорода H2O2 до молекул воды и кислорода и может разложить 44 000 молекул H2O2 в секунду.

Глутатионпероксидаза обезвреживает липидные перекиси, обрывая тем самым цепное перекисное окисление липидов (для ее работы необходим селен) .

Помимо антиоксидантов - ферментов, существует ряд веществ иного происхождения, способных блокировать реакции свободно-радикального окисления и восстанавливающих окисленные соединения. Кроме того, для нормального синтеза антиокидантных ферментов, речь о которых шла выше, важно потр***ять достаточное количество минералов и витаминов: марганец важен для синтеза супероксиддисмутазы в митохондриях, где продуцируется большая часть свободных радикалов, витамин С необходим для синтеза каталазы, а производство глутатиона невозможно без пиридоксина (витамин В6), селена и серы.

Весьма эффективные антиоксидантные кооперативы содержатся в растениях. Это растительные полифенолы или биофлавоноиды, которые сообща очень эффективно борются со свободными радикалами. Наиболее мощными антиоксидантными системами обладают растения, которые могут расти в суровых условиях, — облепиха, сосна, кедр, пихта и другие.

[Валентин555]

[. Суть моей концепции рака заключается в том, что о злокачественном перерождении клеток можно говорить тогда, когда у генов инфраструктуры появляется возможность действовать самостоятельно, то есть клетка из строго централизованно управляемой структуры превращается, образно говоря, в акционерное общество с блокирующим пакетом акций у генов инфраструктуры.
Продолжение следует.[/QUO


Очень интересная теория. Вопрос - когда в клетку проникает вирус, кто ему помогает?

[albert52]

Остановимся подробней на метаболизме раковых клеток.

Среди различных метаболических активностей, которые наблюдались в опухолях или опухолевых клеточных линиях, три с наиболее убедительными доказательствами необходимой роли в росте опухоли - это аэробный гликолиз (эффект Варбурга), синтез жирных кислот / липидов и митохондриальный метаболизм глютамина. Современные данные свидетельствуют о том, что эти три пути взаимодействуют в метаболической платформе, которая поддерживает рост клеток и, в конечном итоге, пролиферацию. Высокая скорость гликолиза, в дополнение к продуцированию АТФ, генерирует глицерин и цитрат, которые используются для синтеза мембранных липидов. Между тем, митохондриальный метаболизм глютамина снабжает цикл TCA промежуточными продуктами, чтобы заменить те, которые экспортируются для синтеза липидов и других анаболических процессов.

Cледует подчеркнуть три момента, касающихся роли эффекта Варбурга в метаболизме опухолевых клеток.
Во-первых, учитывая, что эффект Варбурга также наблюдается во время быстрой пролиферации клеток, он более точно рассматривается как общая характеристика пролиферации клеток, а не как признак трансформации, и поэтому можно предположить, что он способствует анаболическому метаболизму.
Во-вторых, быстрый метаболизм глюкозы также поставляет промежуточные продукты для биосинтетических путей, которые возникают из гликолиза проксимально к пирувату, включая рибозо-5-фосфат и глицин для биосинтеза нуклеотидов и глицерин для синтеза липидов. Было высказано предположение, что одной из функций эффекта Варбурга является поддержание адекватных размеров этих пулов предшественников для максимального роста клеток.
В- третьих, клетки, участвующие в аэробном гликолизе, не превращают 100% своего пирувата в лактат. Достаточно солидная фракция пирувата метаболизируется в цикле трикарбоновых кислот (ТСА), обеспечивая энергию и предшественников для путей биосинтеза, которые потр***яют промежуточные продукты цикла ТСА. Следовательно, эффект Варбурга выполняет как биоэнергетическую, так и биосинтетическую роль в пролиферирующих клетках.

Возможно, что эффект Варбурга по сути является следствием дисбаланса между максимальными скоростями гликолиза и окисления пирувата. Проще говоря, гликолиз превосходит максимальную скорость окисления пирувата, поэтому клетки должны вместо этого устранять пируват с использованием высокопоточных механизмов. Окисление пирувата требует импорта в митохондриальный матрикс с последующей активностью высокорегулируемых ферментов, таких как комплекс пируватдегидрогеназы (PDH), на активность которого влияют фосфорилирование, уровни свободного CoA и соотношение NAD + / NADH, которые могут ограничивать его активность относительно гликолитического потока.

Гликолитический поток может превышать V max PDH более чем на порядок во время пролиферации клеток, что подразумевает необходимость в системе с высокой пропускной способностью, чтобы избежать накопления пирувата. В пролиферирующих клетках экспрессия лактатдегидрогеназы A (LDH-A) решает эту проблему, быстро потр***яя пируват, регенерируя NAD + перед лицом неустанного гликолитического потока, в то же время получая продукт (лактат), который может легко секретироваться. Кстати, LDH-A индуцируется онкогенами (c- myc , HER2 / neu и др.).

Еще одно преимущество высокой гликолитической скорости состоит в том, что она позволяет клеткам тонко настраивать контроль биосинтетических путей, которые используют промежуточные продукты, полученные из метаболизма глюкозы. Когда метаболический путь с высоким потоком разветвляется на пути с более низким потоком, способность поддерживать активность последних максимальна, когда поток через первый поток максимален. В пролиферирующих клетках это было предложено как способ разрешить очевидный парадокс между потребностью в углероде, производном от глюкозы, для макромолекулярного синтеза и высокой скоростью образования лактата. Пути с низким потоком в этой модели включают те, которые используют гликолитические промежуточные соединения в качестве предшественников биосинтеза. Очень высокая скорость гликолиза позволяет клеткам поддерживать биосинтетические потоки во время быстрой пролиферации, но приводит к высокой скорости продуцирования лактата.

Для синтеза липидов, белков и нуклеиновых кислот клетки используют предшественники, полученные из интермедиатов цикла TCA. Следовательно, ключевая роль цикла TCA в пролиферирующих клетках заключается в том, чтобы выступать в роли центра для биосинтеза. Это является важным отличием от метаболизма непролиферирующих, окислительных тканей, таких как сердце, где традиционное представление о цикле TCA состоит в том, что он служит для получения максимальной продукции АТФ из окисляемых субстратов, генерируя две молекулы CO2 за ход. Однако во время пролиферации клеток большая часть углерода, который входит в цикл TCA, используется в биосинтетических путях, которые потр***яют, а не производят АТФ. Это приводит к непрерывному оттоку промежуточных продуктов (катаплероз).

Так, митохондриальный цитрат перемещается в цитозоль для превращения в оксалоацетат (ОАА) и липогенный предшественник ацетил-КоА. Другие промежуточные продукты цикла ТСА используются для биосинтеза различных макромолекул. OAA и α-кетоглутарат (α-KG) поставляют внутриклеточные пулы заменимых аминокислот, которые используются для синтеза белков и нуклеотидов.

Чтобы поддерживать функцию цикла TCA перед лицом катаплероза, клетки должны иметь соответствующий приток промежуточных продуктов для пополнения запаса «потерянного» ОАА (анаплероз). Экспорт цитрата для синтеза жирных кислот демонстрирует эту необходимость: для образования другой молекулы цитрата необходим ОАА, полученный из пирувата или аминокислот. Анаплероз является критической характеристикой метаболизма роста, потому что он дает клеткам возможность использовать цикл TCA в качестве источника биосинтетических предшественников. Высокий анаплеротический поток является более специфическим индикатором роста клеток, чем высокий гликолитический поток, потому что последний может быть вызван гипоксией и другими стрессами независимо от макромолекулярного синтеза.

Добавлено через 1 час 10 минут
Продолжим.

Существует несколько механизмов, которые клетки могут использовать для анаплеротической активности. Самый простой использует пируваткарбоксилазу (ПК), которая генерирует ОАА непосредственно из пирувата. При этом митогены усиливают активность ПК. Альтернативным источником анаплероза является метаболизм аминокислот, в частности глютамина, самой распространенной аминокислоты у млекопитающих. Этот путь («глутаминолиз») еще увеличивает клеточную продукцию NADPH и лактата, при этом глутаминолиз использует несколько этапов цикла TCA. В дополнение к своей роли в качестве источника углерода, глютамин также жертвует азотом на синтез нуклеотидов и аминокислот.

Данные из различных типов клеток подтверждают этот вывод. Стимуляция эстрогенами вызывает глутаминолиз в клетках рака молочной железы, в то время как стимуляция митогеном имеет сходные эффекты в лимфоцитах.

Чтобы генерировать рибозо-5-фосфат (R5P) для биосинтеза нуклеотидов, клетки отводят углерод от гликолиза в окислительное или неокислительное звено пентозофосфатного пути. Онкогены и опухолевые супрессоры влияют на оба пути. Так, мишень р53 белок TIGAR тормозит гликолиз, увеличивая доставку субстрата к окислительному звену. Предполагается, что экспрессия TIGAR во время генотоксического стресса увеличивает производство NADPH и R5P для восстановления повреждений ДНК. Опухолевые клетки без р53 теряют эти эффекты на пентозофосфатный путь, вызывая относительное увеличение гликолитического потока.

Для одноклеточных организмов, таких как микробы, существует эволюционное давление, чтобы размножаться как можно быстрее, когда есть питательные вещества. Их системы метаболического контроля эволюционировали, чтобы ощущать достаточный запас питательных веществ и направлять необходимый углерод, азот и свободную энергию в генерацию строительных блоков, необходимых для производства новой клетки. Когда питательных веществ мало, клетки прекращают производство биомассы и адаптируют обмен веществ для извлечения максимальной свободной энергии из имеющихся ресурсов, чтобы пережить период голодания.

В многоклеточных организмах большинство клеток подвергаются постоянному поступлению питательных веществ. Выживание организма требует систем контроля, которые предотвращают аберрантную пролиферацию отдельных клеток, когда доступность питательных веществ превышает уровни, необходимые для поддержки деления клеток. Неконтролируемая пролиферация предотвращается, потому что клетки млекопитающих обычно не поглощают питательные вещества из окружающей среды, если их не стимулируют факторы роста. Раковые клетки преодолевают эту зависимость от факторов роста, приобретая генетические мутации, которые функционально изменяют сигнальные пути, инициируемые рецептором. Это может приводить к поглощению питательных веществ, особенно глюкозы, которые удовлетворяют или превышают биоэнергетические потребности роста и пролиферации клеток.

Нормальные пролиферирующие клетки могут подвергаться аресту клеточного цикла и реактивировать катаболический метаболизм, когда их способность продуцировать АТФ из глюкозы нарушается. Клетки с дефицитом АТФ также часто подвергаются апоптозу. Для опухолевых клеток вдали от кровеносных сосудов эти феномены также наблюдаются (см. выше).

[Дмитрий Дмитрий]

Ждем продолжения темы! Интересна теория. Но все в наших пуках, поэтому их нельзя опускать!