Очерк натуральной онкологии

[albert52]

Почему очерк - потому что набросок.

Почему натуральной - потому что попытаюсь основной упор делать не столько на изменения в клетке, сколько на то, как она с этими изменениями живет, как меняется ее натура.

О лечении рака и его последствиях буду говорить настолько, насколько это будет важно для меня.

Введение (даю с моего поста "Новая теория рака"

Что такое рак?

Рак или злокачественное заболевание вообще имеет причину в геноме клетки, иначе он не был бы так распостранен в природе, даже в растительном мире. Раку (или саркоме) также подвержены все возраста и все ткани организма. Так что вопрос в том, какой дефект генома позволяет развиться этому страшному заболеванию.

Мой подход к теории рака заключается в том, что реально никакого дефекта генома нет, а мы платим такую цену за существующий механизм возникновения многоклеточных живых существ, так сказать его побочный эффект.Напомню, что жизнь возникла около 3,5 млд. лет назад в виде простейших клеток, использующих для получения энергии углекислый газ, а его в атмосфере тогда (к ужасу нынешних зеленых экологов) было много, а кислорода мало. Сейчас такие клетки называют анаэробными микробами.Получаемой таким образом энергии хватало только самой клетке и многоклеточных организмов быть в принципе не могло.

В последующем в результате жизнедеятельности таких клеток кислорода в атмосфере становилось все больше и около 1 млд. лет назад появились клетки, использующие для получения энергии сам кислород (их называют сейчас аэробными микробами). Этот способ получения энергии на порядок эффективнее и такие клетки во-первых получали значительно больше энергетической свободы, а во-вторых могли по площади быть намного меньше анаэробных клеток.В результате около 900 млн. лет назад произошло историческое событие, а именно, аэробные клетки вторглись вглубь более крупных анаэробных клеток (помашу ручкой сторонникам паразитарной теории), со временем упростились и занялись в основном выработкой энергии. У животных дальние потомки этих клеток называют митохондриями, в у растений хлоропластами.

В результате появилась энергетическая возможность появления многоклеточных живых существ, геном клеток-хозяев развернулся в хромосомы, а геном квартирантов значительно упростился, но сохранил присущую одноклеточным организмам кольцевидную форму. Кстати, я сторонник митохондриальной теории старения, но это не тема моей публикации.

Геном у всех клеток одинаков, но активность генов у разных клеток разная, т.е. клетки разных типов имеют свой генный профиль. Только три панели генов у всех клеток организма могут быть активными - гены белков клеточноо цикла, инфраструктуры и так наз. "домашнего хозяйства". Из них постоянно активны только гены "домашнего хозяйства", отвечающие за жизненно важные функции клетки; это гистоновые гены, гены tРНК, rРНК и т.п.
Все эти гены образуют своего рода базовые подсистемы в геноме клетки, причем гены инфраструктуры являются потомками генов клетки-хозяина при слиянии клеток около 1 млд. лет назад. Генов же "домашнего хозяйства" по разным оценкам у человека 10-15 тыс. Все другие гены являются надстройкой или генами "роскоши" и они отвечают за специализацию клетки и ее функционирование в целом организме.

Гены инфраструктуры - это единственные, кто для своего функционирования могут использовать энергию, получаемую в цитоплазме клетки, то есть без использования кислорода (память генов). В здоровых клетках работа этих генов целиком подчинена общей задаче клетки и не предусматривает никакой самостоятельности. Но так бывает не всегда. Когда клетка перегружена работой, то у генов инфраструктуры возникает шанс проявить самостоятельность и работать только на самосохранение. Обычно клетка справляется с таким сепаратизмом, иначе существование многоклеточных организмов было бы невозможно. Но бывают ситуации, когда защита не срабатывает, например, когда нарушается координация работы ДНК ядра и митохондрий.

Обычно, когда клетке предстоит работа, из ядра к митохондриям направляются вещества-медиаторы, стимулирующие ДНК митохондрий и клетка получает необходимую энергию. Есть химические вещества, вызывающие сигнальный хаос и нарушающие такое взаимодействие. При их длительном воздействии клетка постоянно испытывает энергетический голод, что открывает дорогу сепаратизму генов инфраструктуры, действующих в данной ситуации по принципу "не до жиру, быть бы живу". Такие вещества называют химическими канцерогенами. Подобно действует и ионизирующее излучение в несмертельных для клеток дозах.

Суть моей концепции рака заключается в том, что о злокачественном перерождении клеток можно говорить тогда, когда у генов инфраструктуры появляется возможность действовать самостоятельно, то есть клетка из строго централизованно управляемой структуры превращается, образно говоря, в акционерное общество с блокирующим пакетом акций у генов инфраструктуры.

[albert52]

Продолжаю.

Из предыдущего моего текста вытекает, что опухолевые клетки определенное время (для разных типов опухолей разное) находятся в состоянии своего рода двоевластия. На начальной стадии развития рака тон задают конечно гены надстройки. Здесь развитие рака можно затормозить, например, насыщением ткани опухоли кислородом или снижением нагрузки на пораженный орган.

Первую возможность показал немецкий ученый Варбург в своих опытах (кстати, Варбург первым выдвинул митохондриальную теорию происхождения злокачественных опухолей). Второй возможностью активно пользуются онкологи, снижая нагрузку на пораженный опухолью орган. Особенно эффективно это в отношении гормонально зависимых органов, прежде всего половой сферы, когда они назначают гормоны - ингибиторы.

Постоянное вмешательство (чем дальше, тем больше) генов инфраструктуры в нормальное функционирование клеток приводит к тому, что органеллы клеток, отвечающие за их специфические функции, все чаще получаются дефектными, как бы недоделанными. Это приводит к тому, что клетки функционально слабеют и организм усиливает их стимуляцию, что усугу***ет их энергетический голод. Возникает так называемый порочный круг. Особенно к тяжелым последствиям приводит повреждение митохондрий, до 85% белков которых имеет хромосомное происхождение. Такое повреждение клеточных органелл в опухолях называют клеточным атипизмом.

Все вышеописанное может происходить в опухолях, не выходящих за пределы пораженной ткани (рак in situ). Все меняется, когда опухолевые клетки начинают размножаться. Отметим, что не всегда размножение клеток опухоли во зло. Размножение клеток на начальной стадии развития опухоли может привести к их нормализации, так как происходит перезагрузка генома. Такой эффект торможения развития опухоли например наблюдается, когда в пораженной опухолью ткани развивается острый воспалительный процесс.

Размножение клеток это сложный процесс, регулируемый особой панелью генов; эта панель генов периодически активируется во всех типах клеток и образует своего рода штаб, контролирующий процесс деления клеток. Необходимость такого штаба очевидна, если только посмотреть, как сложно устроены клетки и насколько сложен процесс их деления. Это у микробов процесс деления намного проще, поэтому и размножаются они намного быстрее.

По окончании деления клеток штаб распускается за счет подавления активности онкогенов. Если же этого не происходит, то клетки размножаются вновь и вновь и естественно не успевают созревать, то есть остаются молодыми. Такое наблюдается в доброкачественных опухолях. В злокачественных клетках на продвинутой стадии деление происходит с многочисленными нарушениями. Особенно пагубно нарушение деления хромосом, так как больше страдают гены надстройки. Во-первых, их просто больше, во-вторых повреждение генов "домашнего хозяйства" обычно приводит к гибели клетки.

Все это приводит как к усилению клеточного атипизма, так и к нарушению строения пораженной опухолью ткани (тканевой атипизм).

Размножение клеток злокачественной опухоли имеет несколько аспектов, касающихся не только самой опухоли, но и как пораженного органа так и организма в целом. Вначале опухолевые клетки не отделяются друг от друга. Если рассматривать опухоли из эпитериальной ткани (рак), то в норме клетки образуют один или несколько рядов за счет специфического расположения мест сцепления (состоят из особых белковых комплексов). В процессе опухолевой прогрессии эти комплексы повреждаются или меняют свою локализацию. В результате ряды клеток смешиваются, часто образуя беспорядочное скопление клеток. Функционально это наиболее сказывается на опухолях из железистого эпителия.

В дальнейшем сцепление клеток слабеет настолько, что отдельные клетки мигрируют вглубь интактной ткани или попадают в кровь, а в случае рака сначала в лимфу. Такие клетки могут образовывать метастазы, если попадают в места с хорошим кровоснабжением и подходящим микроокружением. Там они восстанавливают или синтезируют заново белковые комплексы сцепления, что позволяет им имитировать с разной степенью успеха ткань, из которой они вышли.

Метастазы это плохо. Но клетки метастазов сохраняют остатки совести (двоевластие сохраняется, хотя и заметко сдвигается в сторону генов инфраструктуры, так как клетки метастазов в этом отношении по понятной причине в своей массе более продвинуты, чем в материнской опухоли). Их активность через гены надстройки может тормозить организм, сами клетки может поражать иммунная система, так как они расположены в неположенном месте. Кстати, удаление материнской опухоли может привести к ослаблению противодействия со стороны организма в целом и спровоцировать усиление роста метастазов.

Медицина не без успеха ищет способы воздействия как на материнскую опухоль, так и на метастазы, в результате чего даже наличие метастазов не всегда означает летальный исход. Но мы сейчас поговорим о значительно более опасном чем метастазы противнике, появляющемся в терминальной стадии заболевания, которую он кстати и вызывает. В научной, да и в научно-популярной литератере об этом противнике почему-то почти не говорится. Только с точки зрения моей теории он может получить достаточное освещение.

В опухолях, начиная с третьей стадии болезни, можно встретить мелкие недифференцированные клетки. Если в материале биопсии ты увидешь эти клетки, то это КОНЕЦ, можно писать некролог. Такие клетки появляются, когда в результате многократных, с каждым разом все хуже проходящих делений клетки остатки генов надстройки, издав последний предсмертный вопль, навсегда замолкают и остаются только гены инфраструктуры. Впрочем, какие это теперь гены инфраструктуры, если кроме них больше никаких активных генов нет, двоевластие закончилось!

Такие клетки быстро возращаются к той форме, которая была почти миллиард лет назад, до того как в них внедрились аэробные клетки (см. выше). Эти клетки принципиально не могут использовать для получения энергии кислород, да и зачем это им, когда вокруг столько еды. Они могут только жрать и размножаться, размножаться и жрать, никакими обязательствами они не отягощены. За такое поведение я называю их лангольерами в честь героев романа Стивена Кинга и созданного на его основе телевизионного фильма. Кто не помнит, в фильме самолет через щель в пространстве попадает в прошлое и в конце его пассажиры сталкиваются с мохнатыми зубастыми летаюшими шарами, которые все быстро поедают. Хорошая иллюстрация моей теории, в которой все может заканчиться такими вот лангольерами. Но если в романе и фильме все заканчивается благополучно и самолет с пассажирами, хотя и не без потерь, возвращается в настоящее, то в случае рака через такую щель проникают лангольеры и тогда начинается настоящая трагедия. Эти клетки не образуют метастазов, а стаями разносятся по организму и нападают на органы, буквально изрешечивая их и вызывая недостаточность органов. Каждую такую клетку можно сравнить с кометой, сама клетка является головкой кометы, а длинный хвост образуют токсичные недоокисленный продукты обмена.

Организм этим клеткам не может ничего противопоставить, для иммунной системы это тени, так как их оболочка состоит из протобелков и никаких антигенных детерминант не содержит. Антибиотики для подобных паразитов тоже не подберешь, так как это не полноценные микробы, а только донельзя дегенерировшие клетки организма. Возникшая в результате их деятельности сильнейшая интоксикация в совокупности с системной органной полинедостаточностью быстро приводят к смерти больного.

Добавлено через 1 минуту
Выше дан концепт моей теории злокачественных опухолей. Эта теория оригинальна (подобных в интернете я не встретил) и может по новому осветить многие спорные моменты в теории и практике онкологии.

Во-первых, она дает представление, почему многие больные раком после многих месяцев и даже лет более или менее успешной борьбы с этим заболеванием, даже при наличии метастазов, вдруг начинают быстро сдавать и гаснут буквально на глазах.

Во-вторых, она обьясняет возможность спонтанного излечения опухоли, что не так часто, но встречается. В этом слечае исчезновение опухоли можно обьяснить не только гибелью опухолевых клеток, но и их нормализацией, когда сепаратизм генов инфраструктуры по какой-то причине подавляется.
После излечения рака возможны рецидивы. Их обьясняют наличием в ткани дремлющих раковых клеток, хотя биопсия их не выявляет. По моей теории выздоровшие раковые клетки проходят курс реабилитации и как внешне, так и функционально не отличаются от изначально здоровых клеток. Но гены инфраструктуры помнят вкус свободы и при первой возможности взбрыкиваются, ускоренно заново возобновляя раковую прогрессию.

В-третьих, усиленное сосудообразование в раковых опухолях скорее имеет компенсаторное значение, когда организм пытается за счет лучшего питания опухолевых клеток, и в первую очередь за счет лучшего снабжения их кислородом поддержать гены надстройки (генного профиля клетки) в их борьбе за первенство. С этим, кстати, связан тот факт, что у людей с нарушением толерантности к глюкозе, связанным со снижением усвояемости тканями организма сахара, повышается риск развития злокачественных заболеваний. Отметим, что на раковых клетках увеличивается количество рецепторов к инсулину, что также отражает борьбу генов надстройки за свое выживание.

[albert52]

Сейчас я хочу коснуться тех теорий рака, которые представляют интерес для меня с точки зрения моей теории. Эпиграфом к этому экскурсу я хочу поставить высказывание немецкого ученого Вирхова: " никто, даже под пыткой, не смог бы сказать, что же такое на самом деле раковая клетка».

Томас Сейфрид с коллегами также замечает, что «невозможность ясно определить происхождение рака во многом предопределяет невозможность значительно уменьшить количество смертей от болезни». Данные ВОЗ и американской CDC подтверждают этот тренд цифр: распространенность заболевания в целом растёт, смертность незначительно падает.

Прямым предшественником моей теории я считаю митохондриальную теорию рака Отто Варбурга.

В 1924 г. Отто Варбург, исследуя образование молочной кислоты в здоровых и злокачественных (опухолевых) клетках обнаружил, что раковые клетки расщепляют глюкозу до молочной кислоты легче и быстрее, чем это делают нормальные клетки. По данным Варбурга, опухолевая ткань продуцирует молочную кислоту со скоростью в восемь (!) раз больше, чем работающая мышца. Производство лактата с такой скоростью полностью обеспечивает опухолевую ткань энергией (хотя на две молекулы лактата приходится всего две молекулы АТФ). На основе этих данных Варбург предположил существование так называемого «ракового обмена». В настоящее время гликолитический фенотип раковых клеток — это, по сути, универсальный маркер заболевания.

В отличие от них, «здоровые» клетки генерируют энергию за счёт окисления пировиноградной кислоты. Пировиноградная кислота является конечным продуктом гликолиза и окисляется в митохондриях. Следовательно, по мнению Варбурга, раковые клетки возникают вследствие снижения митохондриального дыхания. Варбург наблюдал у нормальных и раковых клеток принципиальное различие в соотношении использования бескислородного и кислородного гликолиза. Это наблюдение стало известно как эффект Варбурга.

Варбург: «Подобно тому как заболевание чумой обусловлено совокупностью, казалось бы, не связанных друг с другом факторов (жарой, наличием насекомых и крыс), но вызывается одной лишь причиной — бациллой чумы, возникновение рака связано с целым рядом факторов. Этот процесс вызывают каменноугольная смола и облучение, мышьяк и низкое парциальное давление кислорода в клетках, уретан и песок. Но непосредственной причиной, к которой ведут все прочие перечисленные факторы, является необратимое нарушение дыхания клеток». Грубо говоря, "первопричина рака — это замена дыхания с использованием кислорода в теле нормальной клетки на другой тип энергетики — ферментацию глюкозы» — цитата из лекции Отто Варбурга.
Идея Варбурга была настолько захватывающая, что в 1926 году наш герой стал главным кандидатом в «шорт-листе» потенциальных нобелиатов. Однако Нобелевский комитет все же решил дать премию Йоханнесу Фибигеру, который якобы открыл вызывающих рак червей (в 1931 году Отто Варбург получил Нобелевскую премию за открытие природы и функций дыхательных энзимов, ныне известных как цитохромоксидаза).

В 1950—1970-е годы эта гипотеза имела большую популярность, однако последующие исследования показали, что раковые клетки могут иметь любой тип энергообеспечения, в том числе и свойственный нормальным клеткам.
В онкологии под эффектом Варбурга понимают тенденцию большинства раковых клеток производить энергию преимущественно с помощью очень активного гликолиза с последующим образованием молочной кислоты, а не посредством медленного гликолиза и окисления пирувата в митохондриях с использованием кислорода как в большинстве нормальных клеток. В клетках быстро растущей злокачественной опухоли уровень гликолиза почти в 200 раз выше, чем в нормальных тканях. При этом гликолиз остаётся предпочтительным даже в условиях, когда кислород в избытке.

Мой комментарий: Для меня в его теории самым важным пунктом является то, что раковые клетки продолжают активно использовать гликолиз для получения энергии даже тогда, когда кислород присутствует в тканях в достаточном количестве.Сейчас это связывают с усилением таких биосинтетических процессов в раковых клетках, которые способствуют их росту и делению, что кстати и в норме характеризует незрелость клеток.

Отмечу еще, что сейчас ученые стали задаваться вопросом: может ли метаболизм раковых клеток стать долгожданной ахиллесовой пятой рака? Даже Джеймс Уотсон, один из отцов молекулярной биологии, убежден, что ориентированность на метаболизм – более перспективный подход для современных исследований рака, нежели генно-ориентированные методы.

[albert52]

Молекулярно-генетические исследования раковых клеток переживают в последние десятилетия настоящий бум и можно уже гордиться их результатами. Мутационно-онкогенная теория рака осветила многие вопросы патогенеза рака, на основании которых созданы и еще создаются достаточно эффективные лекарства, и как я уже подчеркивал, диагноз рака далеко не всегда сейчас является приговором.

Поэтому я хочу дать очень краткую сводку достигнутых результатов(кого интересуют подробности, могут легко найти их в Интернете). Около 1% генов человека (всего их до 100 000 в клетке, из них активных 20-25 тыс.) так или иначе связаны с канцерогенезом. Мутации в этих генах могут служить предпосылкой для развития неопластического процесса, и они часто обнаруживаются в опухолевых тканях больных и в многочисленных культивируемых раковых линиях клеток. Эти гены делятся на два класса, как по характеру своего действия, так и по типам кодируемых белков. Первый класс - это протоонкогены или доминантные онкогены. Их продукты, как правило, участвуют в позитивном (стимулирующем) контроле клеточного деления и роста. Второй класс составляют супрессоры опухолей или рецессивные онкогены, называемые также антионкогенами. Кодируемые этими генами белки часто являются негативными регуляторами клеточного деления и роста и в норме обладают противоопухолевым эффектом.

В настоящее время, можно с уверенностью утверждать, что генетические нарушения в работе онкогенов и антионкогенов, участвующих в контроле клеточного цикла и в репарации ДНК, являются фундаментальными в патогенезе подавляющего большинства злокачественных опухолей человека.

Для возникновения трансформированного клеточного клона необходимо как минимум 5-9 мутаций в разных онкогенах и антионкогенах. Если учесть скорость мутационных процессов, подобное накопление мутаций в одной и той же клетке представляется событием маловероятным. Очевидно, что на каком-то из промежуточных этапов трансформации опухолевый клон приобретает способность к ускоренному мутагенезу, то есть свойство «геномной нестабильности».

Вывод: суть молекулярно-генетических изменений в опухолях сводится к трём компонентам: 1) активирующие мутации в онкогенах; 2) инактивирующие мутации в антионкогенах; 3) геномная нестабильность.
В результате клетки трансформированного клеточного клона приобретают способность автономно делиться неограниченное количество раз, избегая при этом апоптоза, то есть запрограмированной гибели клеток.

Хочу отметить, что все вышеперечисленное, за исключением в определенной степени геномной нестабильности, характерно и для развития доброкачественных опухолей. Можно конечно возразить, что многие онкогены принимают участие и в дифференцировке клеток. Однако, известно, что частота спонтанных мутаций отдельных генов человека в расчете на один ген крайне низка и составляет одну мутацию на 100 тысяч генов. То есть, с точки зрения мутационно-онкогенной теории для запуска клеточного онкогенеза необходимо или внешнее воздействие, приводящее к мутации генов, или, как я уже упоминал, ускоренный внутренний мутагенез.

Таким образом, с моей точки зрения, современная молекулярная онкология пока не может ответить на два важных вопроса:

- во-первых, когда генные мутации приводят к развитию доброкачественной, а когда к злокачественной опухоли? Описано не так много случаев, когда доброкачественная опухоль переходит в злокачественную, обычно при наследственных формах рака.

- во-вторых, злокачественная трансформация клетки обычно начинается с клеточного атипизма (рак in situ), и только много позже такие клетки начинают интенсивно размножаться. С развитием современных методов диагностики установлено, что случаев таких латентных форм рака намного больше, чем клинически выявленных. Так какую же роль при этом играют мутации онкогенов?

Моя теория дает ответы на эти вопросы. Для начала обратимся к вопросу появления сепаратизма генов инфраструктуры. С чего все начинается?
Наглядный пример: при попадании пищи в рот в крови повышается уровень инсулина и больше глюкозы попадает в эпителиальные клетки желудка. В норме при этом геном ядра посылает медиаторы к митохондриям, они усиливают свою работу и глюкоза даже при медленном гликолизе успевает переработаться. Если, как я уже упоминал, этот механизм не срабатывает, то глюкоза и промежуточные продукты гликолиза накапливаются в клетке. Лактат при этом образуется, но слишком медленно.

Конечно, если бы на месте эпителия оказались анаэробные клетки, то проблемы бы не было. Они бы мигом сожрали эту глюкозу и попросили бы добавки. Но эпителий так не может, поэтому клетка вспоминает, что предки генов инфраструктуры что-то такое могли и просит эти гены помочь. Послушные гены инфраструктуры встряхивают стариной и кое-как (еще нет навыка) справляются с задачей. Второй раз у них получается лучше, а в третий раз даже просить уже не надо. Так клетка своими руками создает генный сепаратизм, а справиться с ним нелегко, спросите у политиков. Даже если взаимодействие между ядром и митохондриями восстанавливается, то часть поступающей в клетки глюкозы проходит по пути быстрого гликолиза и превращается в лактат. Образующейся при этом в клетке энергии не хватает для качественного строительства внутриклеточных органелл и появляется внутриклеточный атипизм. Он выражен умеренно, а тканевой атипизм еще слабее, поэтому такой латентный рак остается в основном проблемой опухолевых клеток, а не организма в целом.

Все меняется, когда начинается индуцированная канцерогенами мутация протоонкогенов. В первую очередь образующиеся онкогены влияют на клеточный цикл и клетки начинают быстро размножаться. Мутация других протоонкогенов в отсутствие размножения клеток микшируется защитными системами клетки. Постоянно делящиеся клетки испытывают большие нагрузки, кроме того, клеткам в процессе деления нужен строительный материал, и в качестве него они могут использовать образующийся в большом количестве лактат. Таким образом, мутации играют на руку генам инфраструктуры, усиливая их сепаратизм. Клетка идет вразнос, возникают мутации протоонкогенов метаболического характера(геномная нестабильность) и защитные системы клеток не успевают нейтрализовывать последствия их действия. Все это приводит к усилению клеточного и развитию тканевого атипизма, т.е. появлению полноценной раковой опухоли.

Кстати, Отто Варбург дожил до 70-го года и когда к нему в лабораторию приходили скептики, он приводил их к электронному микроскопу, показывал полуразрушенные митохондрии и вопрошал: "скажите, пожалуйста, на что способны эти бренные останки?". Он был неправ, так как во-первых, на этой стадии уже действовали онкогены, а во-вторых, митохондрии еще что-то могли, правда все меньше и меньше.

Таким образом, на первый поставленный мной вопрос ответ простой: если клетка не имеет сепаратизма генов инфраструктуры, то активация онкогенов обычно ограничивается только клеточным циклом, то есть развиваются доброкачественные опухоли. Если же сепаратизм в наличии, то мутации генов идут вширь и вглубь, что приводит к развитию клинической формы рака.

[albert52]

Среди онкологов сейчас модна теория опухолевых стволовых клеток (ОСК). Она опирается на 2 факта:

во-первых, клетки большинства органов живут меньше, чем требуется для развития полноценной опухоли. Так твердо установлено пожизненное существование только для нервных клеток и предполагается для клеток миокарда. Клетки скелетных мышц, а также глубокого слоя эпителия желудка и эпителия крипт толстой кишки живут до 15 лет, клетки долек печени - от 300 до 500 дней, костей - до 10 лет, эпидермис кожи - 2 недели. Правда, как предупреждает профессор Гладышев, не стоит обольщаться, что ваша печень полностью обновляется каждый год, а вся кожа легко меняется раз в месяц.

— Часто все упрощают, но в жизни многое происходит по-другому: скажем, некоторые клетки биологически способны обновляться, но по факту такая клетка живет в своем органе и, если убрать ее, то заместится другой клеткой хоть в течение дня, а если не трогать — может сидеть 10 лет и не меняться. Еще бывает, что один и тот же тип клеток в одном месте организма за какое-то время полностью поменялся, а в другом месте живет как ни в чем не бывало. Какие факторы на это влияют, пока во многом остается загадкой внутренней саморегуляции организма.

Как бы это ни было, но стволовые клетки существуют не только в костном мозге, где их впервые обнаружили, но и во внутренних органах. А если есть стволовые клетки, то есть и ниши, в которых они существуют. Специальные клетки ниш следят за их состоянием и при необходимости стимулируют их размножение, причем одна из образующихся клеток остается в нише, а другая выходит наружу и продолжает размножаться дальше.

во-вторых, было установлено, что как в доброкачественных, так и в злокачественных опухолях, например, при лейкозах, раке молочной и предстательной железы, интенсивно размножается только небольшая часть опухолевых клеток, которые имеют маркеры стволовых клеток. Впрочем, в злокачественных опухолях размножающихся клеток намного больше, и даже неразмножающиеся условно дифференцированные клетки сохраняют отчетливый атипизм и могут снова дедифференцироваться.

Мой комментарий: срок жизни нормальных клеток не имеет такого большого значения (если они живут, конечно, больше месяца), так как как только клетки опухоли начинают размножаться, то у них начинается свой отчет времени. А как я уже указывал, для нарушения клеточного цикла бывает достаточно мутации одного или двух протоонкогенов, это тебе не метаболические протоонкогены. А когда клетки выходят из стволовой ниши, то риск мутаций для них резко повышается. Впрочем, сепаратизм генов может развиться и у стволовых клеток, эту возможность я тоже не исключаю.

Кстати, установлен интересный факт: опухолевые клетки на ранних стадиях рака часто имеют больше генных мутаций, чем на более поздних стадиях. Я полагаю, что есть мутации, более сильно сдвигающие равновесие между генами инфраструктуры и надстройки, то есть влияющие на раковую прогрессию, в результате чего клетки с такими мутациями быстрее размножаются и вытесняют другие опухолевые клетки. Так возникают многократно описанные клоны опухолевых клеток.

Вообще, раковые клетки имеют много общего с эмбриональными стволовыми клетками (ESC). Согласно теории ОСК, основная масса опухоли состоит из множества гетерогенных дифференцированных раковых клеток, подпитываемых редкой популяцией ОСК (от 1% до 10%), характеризующихся способностью к самообновлению и дифференцировке. Основная регуляторная сеть для поддержания и самообновления эмбриональных стволовых клеток OCT4, SOX2, KLF4, NANOG и SALL4 аномально экспрессируются в образцах опухолей человека, что свидетельствует о наличии раковых стволовых клеток.

Например, агрессивный рак и ESC имеют общую сигнатуру экспрессии генов, которая включает сотни генов. Поскольку гены ESC не присутствуют в большинстве тканей взрослого человека, они могут быть идеальными кандидатами-мишенями для диагностики и лечения рака. Так, SALL4, член семейства spalt-подобных (SALL) генов (от SALL1 до SALL4) играет важную роль в поддержании плюрипотентных и самообновляющихся свойств эмбриональных стволовых клеток (ESC). После рождения экспрессия SALL4 подавляется и отсутствует в большинстве тканей взрослого человека. Однако SALL4 повторно экспрессируется при различных формах рака.

[albert52]

Подавляющее большинство эпителиальных опухолей (раков) различной органной локализации (легкие, предстательная железа, молочная железа) ограничиваются поражениями in situ, которые могут оставаться недиагностированными в течение жизни человека. Это соответствует моей концепции двухэтапного канцерогенеза (см. выше). Большинство генетических изменений, обнаруживаемых в инвазивных и метастатических опухолях, уже присутствуют в фенотипически еще неизмененных клетках, а также клетках с фенотипом предопухолевых изменений (очаговая гиперплазия, мета- и дисплазия) задолго до развития рака. Ткань с накопленными генетическими и эпигенетическими изменениями определяют как поле канцеризации, или опухолевое поле.

Многоступенчатая геномная модель канцерогенеза начинается с приобретения клеткой одной или нескольких геномных или эпигеномных аберраций, обеспечивающих ее пролиферативное превосходство (см. выше). Затем формируется клональное поле подобных клеток, еще сохраняющих нормальный фенотип и не нарушающих гистоархитектоники ткани. Трансформация нормальных клеток в опухолевые посредством этих механизмов не обязательно означает развитие рака, так как пролиферация опухолевой клетки может быть прервана апоптозом (если его механизмы не повреждены) и тесно связана с работой гена р53. С накоплением генетических изменений, способствующих увеличению пролиферативного потенциала, и нарастанием фенотипических различий между клональными популяциями одна или несколько клеток приобретают признаки злокачественной трансформации – способность к эпителиально-мезенхимальному переходу, инвазии и метастазированию.

Модель предполагает, что клетки, претерпевшие ранние, но не все необходимые для опухолевой трансформации генетические изменения, и составляют поле канцеризации. Примером опухолевого поля являются предопухолевые заболевания, характеризующиеся повышенным риском развития рака, в частности пищевод Барретта (см. ниже).

Среди важнейших факторов формирования опухолевого поля выделяют старение, действие химических, физических мутагенов и хронического воспаления, а среди механизмов формирования поля большое значение имеют метилирование ДНК и дисрегуляция микроРНК. Изменения в стромальном компартменте ткани (экстрацеллюлярном матриксе, клетках соединительной ткани) могут играть ведущую роль в инициации опухолевого процесса, что определяется появлением особого опухоль-ассоциированного фенотипа фибробластов и макрофагов, а также изменением иммунного статуса ткани.

По мнению одних авторов, поле канцеризации ассоциируется с генетическими и эпигенетическими повреждениями эпителия, граничащего с зоной опухолевого роста, в представлении других оно связано с меняющимся характером экспрессии различных сигнальных молекул (протеаз и их ингибиторов, воспалительных медиаторов и хемокинов), зависящим, в свою очередь, от присутствующей линии фибробластов, макрофагов и накапливаемых в ткани Tregs-лимфоцитов, а также от особенностей локального метаболического (в частности при ожирении и сахарном диабете) и гормонального статуса ткани.

В полях канцеризации регистрируются множественные генетические, эпигенетические и хромосомные изменения, происходящие в гистологически неизмененном эпителии. Повышенное метилирование ДНК в промоторной области генов-онкосупрессоров аналогично механизму делеции хромосомных фрагментов и может способствовать последующему развитию опухоли. Эпигенетически могут быть подавлены и гены, участвующие в репарации повреждений ДНК. Признаком полевой канцеризации являются также мутации митохондриальной ДНК, которые обнаруживаются не только в соседствующем с опухолью эпителии, но еще чаще – в клетках стромы. Так как эпигенетическое подавление генов и митохондриальная дисфункция являются признаками старения, они, вероятно, документируют важную связь между возрастным увеличением риска развития рака и событиями полевой канцеризации. Обнаружено и повышенное метилирование микроРНК с предполагаемой онкосупрессивной функцией, в частности в полях рака желудка.

Гистологически в качестве первых признаков формирования опухолевого поля рассматриваются очаги дисплазии и неоангиогенеза, при этом поле может распространяться на весь орган или составлять его часть. Так, установлено, что в подверженных воздействию солнца, но гистологически неизмененных участках кожи (особенно у стареющих людей) в эпидермисе содержится значительное количество клеток с проонкогенными мутациями р53. Эти клетки определяются в виде кластеров, которые могут увеличиваться в размерах с течением времени. Клеточные популяции с мутациями р53 в гистологически неизмененных тканях также были обнаружены при раке других органных локализаций: в эпителии полости рта, слизистой оболочке бронхов, мочевого пузыря и пищевода.

В качестве важнейших проявлений полевой канцеризации рассматриваются высокая частота мультифокальности рака (множественных поражений первичного происхождения одного и того же или различных гистологических типов), а также синхронные или метахронные опухоли, которые чаще остаются неучитываемыми и неоцениваемыми событиями. Существует большая сложность в установлении различий между действительно независимыми первичными поражениями и поражениями, являющимися результатом отдаленного распространения опухоли.

Как правило, при эпидемиологической оценке мультифокальные опухоли одной органной локализации считаются как один вид рака, а предраковые поражения обычно вообще исключаются из статистики рака, поэтому статистика первично-множественных поражений в действительности значительно занижена. Этот вывод подтверждается огромным числом (до 30–40 % случаев) выявления предраковых и злокачественных поражений при аутопсии в случаях смерти от других причин.

[albert52]

Основные положения концепции опухолевог поля были также прослежены на примере плоскоклеточного рака кожи (ПКРК), характеризующегося высокой частотой очагов дисплазии и cancer in situ в перитуморозной зоне. В модели ПКРК концепция полевой канцеризации имеет два важных аспекта для управления канцерогенезом. Во-первых, ПКРК возникает из множественных очагов предраковых изменений, но наличие рака хотя бы одной области сопровождается повышенным риском возникновения рака в других областях. Во-вторых, клинический рецидив ПКРК после полного хирургического иссечения может представлять собой развитие нового первичного рака, и риск рецидива может коррелировать со степенью злокачественности поля. Установлено, что пациенты с ПКРК от двух до девяти анатомических областей имеют двукратно повышенный риск рецидива по сравнению с пациентами с раком одной области. Поражение раком десяти и более областей сопровождается 12-кратным увеличением риска местного рецидива.

Важнейшей движущей силой эпидермального канцерогенеза является ультрафиолетовое (УФ) излучение, которое прямо (при длине волны 290–320 нм) или косвенно (при длине волны излучения 320–400 нм) повреждает ДНК клеток эпидермиса, обусловливая соматические мутации: инактивирующие – в генах-онкосупрессорах и активирующие – в онкогенах. Установлено, что и рак, и актинический кератоз, относящеся к важнейшим предопухолевым изменениям кожи и представляющие собой очаги эпидермальной дисплазии, имеют сходные генетические мутации, среди которых чаще встречается утрата функции генов-онкосупрессоров – ТР53 и NOTCH1, которая определяется в 95 % случаев при ПКРК и в 75 % случаев актинического кератоза. При этом чем больше очагов aктинического кератоза в одной анатомической области, тем выше риск развития ПКРК. Вторым эффектом УФ-излучения, способствующим эпидермальному канцерогенезу, оказывается локальная (местная) иммуносупрессия.

Как уже установлено, показатель иммунного статуса влияет на формирование полей канцеризации при опухолях различной органной локализации. В частности, иммунокоррегирующая терапия приобретает большое значение в лечении очагов лейкоплакии, которая рассматривается как предопухолевое заболевание полости рта.

Воспаление может оказывать как стимулирующее, так и подавляющее влияние на канцерогенез, что определяется фенотипической пластичностью макрофагов, выполняющих различные функции при остром и хроническом воспалении. Так, изменения при тесно связанном с хроническим воспалением актиническом кератозе могут быть эффективно устранены при лечении агонистами толл-подобных рецепторов (TLR), вызывающими мощную острую воспалительную реакцию, которая оказывает подавляющее действие на развитие рака.

В очаге воспаления макрофаги могут дифференцироваться в так называемый «убивающий» фенотип М1, осуществляющий элиминацию микробов и раковых клеток, и «разрешающий» фенотип М2, направленный на разрешение или сдерживание острого токсического воспаления и связанный с «тлеющим» хроническим воспалением, которое способствует опухолевой трансформации. В подтип M2 макрофаги дифференцируются при воздействии противовоспалительных цитокинов: IL-4, IL-10, IL-13 или трансформирующего фактора роста бета (TGF-β).

В целом активированные макрофаги M1 проявляют бактерицидную, иммуностимулирующую и подавляющую опухоль активность, в то время как макрофаги M2 участвуют в разрешении воспаления, процессах ремоделирования ткани и играют протуморогенную роль. Опухолевая микросреда, характеризующаяся как гипоксическая, обусловливает активацию генов, ответственных за фактор, индуцируемый гипоксией 1-альфа (HIF-1), являющийся, в свою очередь, модулятором поляризации макрофагов в M2 фенотип.

[albert52]

Наш дальнейший рассказ начнем с описания одного конкретного случая рака, а именно развитию аденокарциномы на фоне пищевода Барретта (ПБ).

Пищевод Барретта представляет собой состояние, при котором метапластический цилиндрический эпителий замещает многослойный плоский эпителий, в норме выстилающий дистальный отдел пищевода. Название это скорее ироническое, поскольку дано по имени английского хирурга Нормана Барретта (Norman Barrett), который в своей работе (1950) утверждал, что пищевод не может быть выстлан цилиндрическим эпителием. Пищевод Барретта имеет клиническое значение, т. к. тесно связан с желудочно-пищеводным рефлюксом и, в меньшей степени, с дисплазиями и аденокарциномой пищевода и пищеводно-желудочного перехода.

Метаплазия клеток нижней части пищевода рассматривается, как состояние, вызванное хроническим кислотным повреждением, эзофагит, и не является очерченным заболеванием. У 80-90% пациентов с ПБ преобладает смешанный кислотно-билиарный рефлюкс и основным фактором, определяющим развитие ПБ является многолетний анамнез ГЭРБ: при длительном воздействии кислоты и компонентов желчи на слизистую оболочку пищевода стволовые эпителиальные клетки, расположенные по ходу базальной мембраны плоского эпителия и протоков эзофагеальных желез, могут дифференцироваться не в характерный для пищевода многослойный плоский эпителий, а в более устойчивый к воздействию кислоты и желчных кислот цилиндрический эпителий.

Так, кишечная метаплазия секретирует анионы, включая бикарбонат, на уровнях, более чем в пять раз превышающих уровень плоскоклеточного эпителия пищевода, а также выделяет густую прилипшую слизь. Секреция слизи может нарушаться в пищеводе Барретта при повышенном риске прогрессирования до аденокарциномы пищевода, в том числе с признаками хромосомной нестабильности и анеуплоидии.
Клетки пищевода Барретта имеет плотные соединения клаудин-18, которые обеспечивают большую защиту от проникновения кислоты, чем дефицитные клаудин-18 плотные соединения плоского эпителия пищевода, а также сверхэкспрессирует гены, участвующие в защите и восстановлении слизистой оболочки ,

Отметим морфологическую гетерогенность сегмента ПБ: в его пределах могут одновременно обнаруживаться различные варианты метаплазированного цилиндрического эпителия - кардиального отдела и дна желудка, и кишечный эпителий. Дисплазия и развитие рака у пациентов с пищеводом Барретта напрямую связаны в основном с кишечной метаплазией. Правда существуют два вида кишечной метаплазии (КМ) – полная (тонкокишечная), содержащая интестинальные эпителиоциты и клетки Панета и неполная (толстокишечная), содержащая только бокаловидные клетки. Неполная толстокишечная метаплазия обладает наибольшим злокачественным потенциалом.

У пациентов с эндоскопически выявляемым пищеводом Барретта желудочно-пищеводный рефлюкс чаще осложняется изъязвлением, образованием стриктур пищевода и кровотечением.

Дисплазия у больных с пищеводом Барретта описывается как неопластическое повреждение цилиндриндрического эпителия, ограниченное базальной мембраной желез. Дисплазия может быть обнаружена на ранней стадии развития, когда она ограничена основанием крипты, что ставит под сомнение теорию о том, что ранние неопластические поражения in situ не могут подвергаться поверхностному созреванию. При ПБ дисплазия начинается в базальных клетках крипт, а затем распространяется дальше по криптам с неопластической прогрессией.
ПБ является гиперпролиферативным и обладает клональными молекулярными аберрациями, многие из которых возникают до появления морфологической дисплазии. Например , аномалии содержания ДНК присутствуют в до 30 % морфологически недиспластических биоптатов ПБ.

Пациенты с ПБ, у которых были обнаружены цитологические изменения глубоких крипт, свидетельствующие о дисплазии, но с поверхностным созреванием, продемонстрировали риск злокачественного новообразования, аналогичный риску у пациентов с обычной дисплазией низкой степени. Дело в том, что молекулярные пути, которые контролируют клеточную дифференцировку, отличаются от тех, которые контролируют клеточную пролиферацию (внимание!!!). Предполагается, что стволовые клетки крипт и транзитные амплифицирующиеся клетки наиболее подвержены неопластическим изменениям из-за их пролиферативного потенциала.

В конечном итоге дисплазия крипт диагностируется при обнаружении явно диспластических эпителиальных клеток, ограниченных основаниями крипт, независимо от состояния поверхностного эпителия.

В последние годы на смену понятию "дисплазия" приходит новое - интраэпителиальная неоплазия (ИН). По гистологическим признакам различают дисплазию высокой и низкой степени, в зависимости от уровня нарушения архитектоники желез, полиморфизма и полярности ядер. Так, при дисплазии III степени – клеточная атипия представлена различной величиной и формой клеток и их ядер, гиперхромией ядер, увеличением числа фигур митоза, наблюдаются нарушение архитектоники желез. В среднем, в течение 20-23 лет дисплазия высокой степени развивается у 20-25% больных с КМ и степень риска коррелирует с длиной сегмента ПБ. Дисплазия высокой степени (тяжелая) в трети случаев ассоциирована с уже существующей аденокарциномой.

При наличии дисплазии эпителия ПБ риск малигнизации варьирует в зависимости от степени дисплазии и ее распространенности (количества ее очагов)
- при низкой степени дисплазии – 0,8-1,9% в год;
- при высокой степени дисплазии – 6-12,2% в год;
- при наличии мультифокальной дисплазии эпителия ПБ риск развития аденокарциномы оказывается в 3 раза выше, чем при унифокальной.

У части больных заболевание может длительное время не прогрессировать и лишь у небольшого процента (6% - 25%) пациентов с ПБ с дисплазией эпителия низкой степени развивается дисплазия высокой степени и затем рак. Описаны случаи, когда у пациентов с пищеводом Барретта и высокой степенью дисплазии в течение многих лет не выявлялось никаких признаков злокачественной трансформации. Однако быстрое развитие инвазивного рака встречается довольно часто; рак пищевода имеет тенденцию к метастазированию и нередко является инкурабельным.

Влияние ожирения на развитие ПБ при ГЭРБ опосредовано двумя независимыми факторами: повышением внутрибрюшного давления с учащением гастроэзофагеальных рефлюксов кислоты и желчи в просвет пищевода и синтезом клетками жировой ткани провоспалительных цитокинов, таких как лептин и другие адиполептины.
Существуют данные, что лептин усиливает воздействие кислоты на эпителий при ПБ и индуцирует дозозависимое усиление его пролиферации (до 65% от исходной). При ожирении происходит значительное увеличение содержания периэзофагеальной жировой ткани, из которой освобождаются вышеперечисленные цитокины, которые способствует развитию воспалительных и пролиферативных изменений в слизистой оболочке пищевода.

Известно, что повышение концентрации лептина, синтезируемого в чрезмерных количествах при абдоминальном ожирении у мужчин, коррелирует с ростом частоты ПБ и АКП у мужчин. Данный факт объясняет многократное преобладание мужчин среди заболевших аденокарциномой: при индексе массы тела (ИМТ) более 30 у мужчин риск развития АКП пищевода возрастает в 16 раз по сравнению с мужчинами, имеющими ИМТ менее 22.

Абдоминальное ожирение, помимо стимуляции гастроэзофагеального рефлюкса, все чаще признается как вызывающее состояние системного воспаления низкого уровня, характеризующегося повышенными уровнями провоспалительных цитокинов и рецепторов, таких как IL-6, TNF-альфа и sTNF-ß, альфа-рецептор 2 и С-реактивный белок.

В свою очередь, хроническое состояние системного и локализованного воспаления и окислительного стресса способствует повреждению ДНК, клеточной пролиферации и укорочению теломер, что может увеличить риск развития клонов, содержащих небольшие и крупные геномные изменения, что в конечном итоге приводит к хромосомной нестабильности и аденокарциноме пищевода.

Что касается H. pylori, то обнаружена обратная связь между инфекцией H. pylori и аденокарциномой пищевода; аналогичная обратная зависимость наблюдается в пищеводе Барретта, в основном из-за атрофических процессов в желудке, сопровождающихся снижением выделения соляной кислоты. Механизм увеличения риска аденокарциномы при употр***ении табака может быть связан с увеличением повреждений ДНК, встречающихся в слизистой оболочке Барретта у курильщиков по сравнению с некурящими.

Применение статинов (снижают уровень холестерина) приводит к снижению риска прогрессирования до комбинированных конечных точек дисплазии высокой степени / аденокарциномы на 43%.. Способствует заболеванию также диета с низким содержанием овощей и фруктов.
Антирефлюксная хирургия не снижает риск рака у пациентов с ГЭРБ или пищевода Барретта. Более того, у некоторых пациентов, получавших лечение мощными антирефлюксными препаратами (блокаторы протонной помпы) или перенесших антирефлюксное хирургическое вмешательство, в пищеводе появляются пятнистые зоны, где плоский эпителий растет поверх цилиндрического.

В целом у пациентов с эндоскопически выявляемым пищеводом Барретта частота злокачественной трансформации составляет 0,8 % (1 случай на 125 больных в год), что в 40 раз выше, чем в остальной популяции.

[albert52]

Как я уже упоминал, стволовые клетки пищевода, будучи частично комиттированными, под воздействием кислоты и компонентов желчи могут дифференцироваться не в плоский, а в более устойчивый цилиндрический эпителий. Промежуточной стадией, вероятно, является формирование полиморфного эпителия, имеющего ультраструктурные и цитохимические черты как плоского, так и цилиндрического эпителия.

В ассоциированном с Барреттом онкогенезе окислительное фосфорилирование (ОФ) и гликолиз перепрограммируются на ранней стадии последовательности заболевания, причем ОФ положительно связано с экспрессией р53, а гликолиз отрицательно. р53 подавляет активность ключевых компонентов гликолиза, шунтируя промежуточные продукты высокой энергии в пентозофосфатный путь. Кстати супрессор опухолей р53 играет ключевую роль в защите от рака (эволюционно он сформировался как своего рода "намордник" для генов инфраструктуры). В физиологических условиях вновь синтезированный р53 быстро подвергается убиквитинированию и деградации, что приводит к «бесполезному циклу» и очень низкому «устойчивому» уровню белка.

ТлКМ (толстокишечная метаплазия) является фоном для развития ИН и характеризуется экспрессией мутантного р53 (окислительно-индуцированное повреждение и мутации в гене р53, аннулирующие роль р53 как контрольной точки пролиферации и апоптоза), что делает ее прогностически менее благоприятной. Мутация TP53 важна для самых ранних диспластических клонов.

Также на стадии ИН член семейства NF-κB RelA (или p65) транспортируется в митохондрии и рекрутируется в митохондриальный геном, где он может подавлять экспрессию митохондриальных генов, снижать потр***ение кислорода и клеточные уровни АТФ, тем самым способствуя переключению на гликолиз.

Переход от ИН к аденокарциноме (АК) в ПБ сопровождается усилением пролиферации и относительным снижением апоптоза. Такие изменения в балансе между пролиферацией и апоптозом приводят к накоплению мутаций в опухолевых клетках и к прогрессии опухоли (см. выше).

Потеря способности аккумулировать клаудины (белки адгезии) в области плотных контактов (ПК) в аденокарциноме на фоне ПБ приводит к исчезновению плотных контактов и способствует прогрессии опухоли (пролиферации, инвазии и метастазированию. Синтез данного белка в цитоплазме происходит, но из-за дисфункции цитоскелета нарушается его транспортировка в зону ПК.

Повышенная экспрессия HIF1α и HIF2α была продемонстрирована во всей последовательности метаплазия-дисплазия-аденокарцинома. Барретт-ассоциированное воспаление с помощью канонических провоспалительных медиаторов, таких как интерлейкин-6 (IL6), IL1β и сигнальный преобразователь и активатор транскрипции 3 (STAT3), дополнительно усугу***ет воспаление и способствует AК. Также фактор транскрипции (TF) NF-κB (ядерный фактор "каппа-би") является ключевым медиатором воспаления и способствует выработке IL1β и TNF, причем TNF (Tumor necrosis factor) стимулирует гликолиз.

Вообще, в процесс канцерогенеза ПБ вовлекаются множество генов супрессоров опухолевого роста (р53, р16, FHIT, Rb, АРС), регуляторов клеточного цикла (Cyclin D1, MDM2), факторов роста (EGF-R, TGF-A, с-егЬВ2) и молекул клеточной адгезии (E-cadherin, P-cadherin, a-catenin, p-catenin), а также протеаз (UPA). Все это отражает сложность и противоречивость как канцерогенеза вообще, так и при ПБ в частности.

Геномная нестабильность, по-видимому, является фундаментальным свойством неопластической прогрессии, которая развивается до появления рака. Хромосомная нестабильность является наиболее распространенным доказанным источником нестабильности генома при раке человека, и ее лучше всего оценить при раке толстой кишки, где она составляет около 75-85% генетической нестабильности, приводящей к раку, по сравнению с нестабильностью микросателлитов, которая включает в себя оставшиеся 15-25%.
В настоящее время имеется большое количество данных, свидетельствующих о том, что большинство аденокарцином пищевода возникает в связи с процессом получения или потери целых хромосом или больших частей хромосом. Недавнее исследование аденокарцином пищевода показало в среднем 97 изменений числа копий (в диапазоне 23-208) на рак, размер которых варьировался от небольших гомозиготных делеций до больших областей хромосом.

Пятилетняя кумулятивная заболеваемость аденокарциномой пищевода составила 79,1% у людей с 9р LOH (потерей гетерозиготности), 17р LOH и аномалией содержания ДНК (тетраплоидия и анеуплоидия) в начале исследования, тогда как у тех, у кого этого не было, был нулевой процент кумулятивной заболеваемости почти восемь лет после базовой эндоскопии. А на долю микросателлитнрй нестабильности приходится примерно 5% аденокарциномы пищевода. Можно сделать вывод. что мутация и метилирование CDKN2A (гена ингибитора циклинзависимой киназы 2A), 9p LOH и 17p LOH, мутации TP53 были драйверами для клональной экспансии предопухолевых клеток. Напротив, все микросателлитные сдвиги и другие события LOH вели себя как нейтральные мутации.

Ведущим кандидатом на химиопрофилактику аденокарциномы пищевода в настоящее время является аспирин; использование аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) было связано со значительно сниженным риском перехода пищевода Барретта в аденокарциному. Отмечено также значительное уменьшение общей площади пищевода Барретта среди тех, кто принимал целекоксиб (антагонист СОХ-2 и простагландинов).

Добавлено через 1 час 7 минут
Все вышеизложенное по пищеводу Барретта подтверждает мою двухстадийную концепцию канцерогенеза. Дисплазии на фоне КМ соответствуют первой стадии, когда часть генов перестраивает свою деятельность с целью на фоне хронического воспалительного стресса минимизировать функции клетки. Другая, преобладающая часть генов с помощью мощных защитных систем позволяет, так сказать, сохранять клетке лицо.

Когда начинаются мутации этой части генома, особенно среди генов - супрессоров, то в защитных рядах возникают пробоины и клетка начинает деградировать. Среди первой части генома, я называю их генами инфраструктуры, тоже могут возникать мутации, но тогда клетка обычно быстро погибает. Чем сильнее выражены мутации, тем агрессивнее поведение уже раковой клетки, вплоть до стадии лангольеров (см. выше).

Я не придерживаюсь взгляда, что раковые клетки развиваются непосредственно из стволовых клеток. Уже по поводу ПБ я указывал, что зрелый эпителий возникает из частично комиттированных клеток, то есть уже не совсем стволовых. В стрессовых ситуациях, обычно предшествующих дисплазии или, как сейчас правильнее говорить, интраэпителиальной неоплазии(ИП), перед этими клетками стоит та же дилемма, как перед товарищем Суховым, помереть сразу или помучиться. Если клетка выбирает "помучиться", то она должна как-то дифференцироваться. Что она и как - то делает, хотя на высоких стадиях ИП морфологически она уже почти ничем не отличается от раковой. Только молекулярные онкомаркеры позволяют их кое-как различить.

По поводу терминологии. В специальной литературе употребительны термины гены домашнего хозяйства и гены роскоши. Гены домашнего хозяйства кодируют белки-ферменты, которые принимают участие в жизненно важных для клетки метаболических процессах. К ним относятся обеспечение процессов: репликации (удвоения) ДНК, транскрипции, трансляции, а также анаболизма и катаболизма (гликолиз, цикл Кребса, глюконеогенез, расщепление белков, жиров и углеводов, биосинтез аминокислот и нуклеотидов и т. д.). Это понятие шире понятия генов мнфраструктуры, так как гены домашнего хозяйства неспецифичны и могут работать как под руководством генов инфрастуктуры, так и генов надстройки (роскоши).

Что же касается генов роскоши, то мне чудится в этом названии какой-то идеологический подтекст. Так можно оправдать даже канцерогенез, когда гены инфраструктуры, в трудных условиях борющиеся за выживание клетки, могут испывать нечто вроде классовой ненависти к генам, расточительно с их точки зрения тратящих драгоценные ресурсы. Мое название "гены надстройки" более нейтрально и филогенетически правильнее, а то классовая борьба, как показывают история и онкология, к ничему хорошому не приводит.

[albert52]

Следующим у нас идет рак желудка.

Из трех основных типов злокачественных опухолей желудка, аденокарциномы желудка (GC), неходжкинской лимфомы и стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, приблизительно 95% составляют GC, который остается одним из наиболее часто диагностируемых видов рака в мире. У мужчин риск развития РЖ в два раза выше, чем у женщин, 18% случаев РЖ связаны с курением табака; обычно его диагностируют в возрасте 60–80 лет. Наблюдается 5-кратное увеличение риска РЖ в результате комбинированного действия алкоголя и курения.

Опухоли чаще возникают в антруме или нижней трети желудка, наиболее часто на малой кривизне. Некоторые из таких опухолей многоцентровые. Их локализация, видимо, меняется с возрастом, с увеличением проксимальных опухолей и снижением их в антруме.

РЖ подразделяют на 2 основные категории: ранний (early carcinoma) и распространенный (advanced carcinoma). К раннему относят рак, поражающий слизистую оболочку желудка или подслизистый слой, независимо от наличия или отсутствия метастазов в лимфатических узлах, которые можно диагностировать лишь гистологически. Так, важными гистологическими признаками внутрислизистой инвазии являются одиночные опухолевые клетки в собственной пластинке и значительное слияние опухолевых желез разных размеров. При нем 5-летняя выживаемость находится в пределах 90-100 %, тогда как при запущенном РЖ всего 5-20%.

Процесс опухолевой трансформации клеток до первых клинических проявлений РЖ длительный, многоэтапный. Продолжительность «естественной эволюции» РЖ составляет 15-25 лет, что обусловливает возможность его диагностики на ранней стадии, которая может продолжаться с момента обнаружения заболевания от 6 мес до 10 лет и более. Лица с высокой степенью риска заболевания РЖ, у которых морфологически была диагностирована тяжелая интраэпителиальная неоплазия (дисплазия) эпителия, подлежат динамическому наблюдению с обязательным проведением рентгеноскопии и гастроскопии не менее чем 2 раза в год.

РЖ - очень гетерогенное заболевание с морфологической и молекулярной точек зрения. Существующие в настоящее время многочисленные гистологические и молекулярные классификации отражают такую ​​гетерогенность.
На практике применяется ставшая классической классификация, предложенная в 1926 г. R. Borrmann. В этой классификации определены критерии четырех анатомических типов роста распространенного рака:
• тип I - полиповидный тип, обладающий экзофитным ростом в просвет желудка;
• тип II - экзофитный изъязвленный тип опухоли, характеризующийся изъязвлением с приподнятыми краями и четкими границами - так называемый блюдцеобразный рак;
• тип III - язвенно-инфильтративный тип, имеющий вид изъязвления, без четких границ с окружающей слизистой оболочкой желудка и с интрамуральной инфильтрацией желудочной стенки;
• тип IV - диффузно-инфильтративный (infiltrative) тип, распространяющийся поверх -ностно в слизистой и подслизистой оболочке с образованием плоских поражений с наличием мелких изъязвлений или без них. В распространенной стадии образуется диффузное циркулярное утолщение стенки желудка (скирр) на значительном протяжении по типу «кожаной бутылки», зачастую с минимальными изменениями в слизистой оболочке.

Гистологическое строение РЖ отличается многообразием форм аденокарциномы, происходящей из камбиальных эпителиальных клеток слизистой желудка, находящихся в области перешейка желудочных желез. Размножаясь эти клетки как поднимаются в зону покровного эпителия, так и спускаются в главную часть желез; этим железы желудка напоминают крипты толстой кишки.
Во многих случаях обнаруживаются сочетания различных гистологических форм РЖ. По мере инвазии карциномы в глубь стенки желудка комплексы опухолевых клеток зачастую утрачивают дифференцировку и предстают в виде мелких лимфоцитоподобных клеток, образуя тяжи и мелкие трубчатые структуры.

Кардиальная GC делится на две различные этиологические сущности: GC кардии, подобной пищеводу, которая связана с гастроэзофагеальным рефлюксом, курением и диетой и часто встречается в регионах с низким риском GC, и дистальной желудочно-подобной GC кардии, связаной с наличием H. pylori и атрофией слизистой, и является наиболее частым вариантом GC кардии в регионах с высоким риском GC. Аденокарциномы кардии в целом агрессивны и имеют плохой прогноз.

GC некардиального типа в соответствии с классификацией Лорена подразделяются на кишечный, диффузный, смешанный и недетерминированный подтипы. GC кишечного типа характеризуется образованием железистых структур, дистальной локализацией в желудке и обычно встречается у пожилых людей. Она также чаще встречается у мужчин и у лиц с более низким социально-экономическим статусом. Этому типу GC часто предшествует предраковая фаза, которая начинается с перехода нормальной слизистой оболочки в мультифокальный атрофический гастрит. Это первоначальное гистологическое изменение сопровождается кишечной метаплазией, дисплазией и, наконец, аденокарциномой.

Высокая пролиферативная активность клеток «кишечного» рака определяет высокую скорость их роста. Быстрое клиническое течение рака интестинального типа определяет его ранние клинические проявления, а тесная связь клеток ведет к меньшей инвазивности, чем обеспечивается возможность радикальной операции.
Так, интестинальные опухоли, как правило, являются экзофитными, часто изъязвляются, ассоциированы с гастритом тела желудка, с атрофией и кишечной метаплазией. Кишечный тип рака состоит из клеток, формирующих железы; четко формируемые железы формируют высокодифференцированную карциному, а смазанные железы – как низкодифференцированную аденокарцинома.

Диффузный тип рака обладает более низкой пролиферативной активностью, что определяет длительность латентного течения таких опухолей. Слабая связь клеток друг с другом ведет к высокой инвазивности диффузного рака, что определяет больший объем радикального оперативного вмешательства и объясняет более низкий процент 5-летней выживаемости. Такая опухоль быстро проникает в стенку желудка и обычно приводит к утолщению, не будучи видимым в виде язвы (как при кишечном раке желудка). Вариантом диффузного типа является перстневидноклеточная аденокарцинома, опухолевые клетки которой содержат обильный цитоплазматический муцин, смещающий ядро ​​к периферии.

Развитие рака желудка диффузного типа (РЖК) инициируется отслоением опухолевых клеток вокруг пролиферативной зоны эпителия. В то время как клетки, отслоившиеся с апикальной стороны эпителия, теряются в просвете, базально отслоившиеся клетки могут образовывать скопления в собственной пластинке слизистой. Ослабленная функция слипчивых соединений может привести к базально-клеточному расслаиванию либо за счет экструзии (выдавливания) клеток соседними клетками, либо за счет дезориентации оси клеточных делений.
Расслаивание клеток может быть вызвано селективной потерей E-кадгерина в отдельных клетках внутри здорового эпителиального слоя, при этом нарушение регуляции кадгерин-опосредованной адгезии блокирует апикальную экструзию (вовне).

GC диффузного типа плохо дифференцируется, поражает более молодых людей и тесно связана с генетической предрасположенностью (вариант наследственного диффузного GC, который связан с мутациями зародышевой линии в CDH1, гене, кодирующем E-кадгерин). Кроме того, она не связана с формированием предраковых поражений и, как было установлено, распостраняется на всю поверхность желудка. Этот тип GC одинаково присутствует у представителей обоих полов и связан с худшим прогнозом по сравнению с GC кишечного типа.

Смешанный РЖ, определяемый двойным паттерном дифференцировки - железистая / солидная (кишечная) и изолированно-клеточная карцинома (диффузная) демонстрирует двойную метастатическую картину (гематогенные метастазы и перитонеальное распространение с метастазами в лимфатические узлы), предполагая кумулятивный эффект н***агоприятного поведения кишечного и диффузного GC.