Форум общения  больных людей. Неизлечимых  болезней  нет!


Вернуться   Форум общения больных людей. Неизлечимых болезней нет! > Болезни и методы лечения > Рак, онкологические больные

Ответ
 
Опции темы Опции просмотра
Старый 12.10.2022, 07:59   #51
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 246
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Вставка.

Плоскоклеточный рак

Плоскоклеточный рак ( SCC ) по отдельности и в совокупности является одной из наиболее распространенных форм рака человека. Изменения стромальных клеток также играют важную роль в развитии этих опухолей, и они могут даже быть первичной детерминантой, помимо содействия уходу от иммунного надзора и устойчивости к химиотерапии.
Отличительной особенностью SCC является их высокая степень клеточной гетерогенности, при этом клеточные популяции находятся на различных стадиях дифференцировки, которые способны обращать приверженность клонов к стадиям пролиферации, а также вступать в фазы покоя с медленным циклом роста. Была предложена дифференцировочная терапия для исчерпания популяций клеток, инициирующих рак, путем принуждения их к терминальной дифференцировке. Однако обещаниям этого подхода противодействует риск того, что он может скорее повысить выживаемость клеток и устойчивость к химиотерапевтическим агентам, а также способствовать проонкогенному уклонению от иммунитета.

Классификация SCC обычно следует анатомическим разделам клинической медицины, где, например, SCC головы и шеи лечат отдельно от SCC аногенитальной области. Однако становится все более очевидным, что SCCs обладают сходными свойствами, о чем свидетельствует общность геномных, генетических и эпигенетических изменений и сходное влияние подлежащей мезенхимы.
В этих опухолях базальный слой состоит из относительно круглых пролиферативных клеток с высоким соотношением ядер / цитоплазмы. Это соотношение меняется на противоположное с каждым последующим слоем, где клетки уплощаются в неделящиеся окончательно дифференцированные «чешуйки», в честь которых и назван плоский эпителий. Жесткое регулирование этого градиента пролиферации-дифференцировки необходимо для поддержания барьерной функции и нарушается стрессом в виде инфекции, канцерогенов, лекарств и радиации (см. выше).

Плоскоклеточная метаплазия возникает в респираторном дереве и мочевыводящих путях как реактивная реакция на различные вредные условия (например, курение сигарет). Индукция плоскоклеточной дифференцировки в этом контексте может иметь защитную роль, увеличивая эластичность тканей и, как обсуждается ниже, выживаемость клеток. Однако, если метаплазия сохраняется, увеличивается вероятность дисплазии и риска рака.

Кожные SCC (CSCC) обычно представляют собой вялотекущие опухоли, редко дающие метастазы (<5%) на поздних стадиях развития болезни, при этом множественные и рецидивирующие CSCC являются основной причиной смерти многих пациентов-реципиентов органов, получающих лечение ингибиторами кальциневрина для иммуносупрессии. Конкретно здесь повышенный риск CSCC по сравнению с другими SCC во внутренних органах указывает на синергизм между канцерогенным воздействием УФ-света и ингибированием кальциневрина.

Помимо LSCC была обнаружена сильная связь между курением и опухолями, анатомически классифицируемыми как SCC «головы и шеи» (HNSCC). Курение также является критическим фактором риска SCC пищевода (ESCC). Курение имеет относительно предсказуемую мутагенную сигнатуру, преимущественно воздействуя на пары оснований гуанина и создавая замены G → T. Также многие полиароматические углеводороды и компоненты сигаретного дыма неактивны и требуют метаболической активации для причинения генотоксического повреждения.
Поверхностные эпителиальные ткани обычно изобилуют дендритными клетками, интернализующими антигены и они играют важную роль в активации 7,12-диметилбенз [a] антрацена (DMBA) углеводорода . Канцерогенное превращение компонентов дыма в мутагенные агенты также может происходить под действием ферментов детоксикации печению. Существует также синергия между алкоголем и курением сигарет в патогенезе различных типов SCC, в частности HNSCC и ESCC.
ESCC имеет особенно плохой прогноз: 5-летняя выживаемость редко превышает 20%. ESCC особенно часто встречается у мужчин (> 4: 1) .

Патогены создают проонкогенную среду двумя основными способами:
1) экспрессия онкогенов, полученных из патогенов, и / или инактивация генов-супрессоров опухоли хозяина;
2) хроническое воспаление и снижение иммунного надзора.
Примером первого механизма инфекционного онкогенеза являются вирусы папилломы человека (HPV), которые продуцируют онкопротеины E6 и E7 при интеграции в геном кератиноцитов хозяина. Затем клеточный цикл нарушается функциональной инактивацией ключевых белков-супрессоров опухолей p53 и p105-Rb под действием E6 и E7 соответственно. Благодаря этому механизму HPV ответственен за ошеломляющие 96% цервикального ПКР (CvSCC) и получил признание в качестве важной причины HNSCC.

Наряду с высокой частотой генных мутаций, хромосомная нестабильность является еще одной особенностью SCC. Так, УФ-мутации в горячих точках в кинетохоре гена KNSTRN (kinetochore localized astrin (SPAG5) binding protein), как сообщается, вызывают нарушение целостности хроматид и анеуплоидию.

В целом, широкий спектр генных изменений, выявленных в SCC, можно разделить на две категории: первая, с вероятной функцией драйвера рака при различных типах рака, а другая, затрагивающая гены с преимущественной или избирательной ролью в SCC в сети мутаций генов, сосредоточенных вокруг решений судьбы плоских клеток и / или программы терминальной плоской дифференцировки. Взаимоисключающие изменения были обнаружены для 90 пар генов, только 1 из которых статистически значима: TP53 - KMT2C (lysine (K)-specific methyltransferase 2C).

Мутации TP53 - это наиболее часто определяемые соматические мутации в SCC из всех участков тела. Очень распространены бессмысленные мутации «горячих точек», которые приводят к доминантным негативным свойствам и / или к усилению функциональных свойств с помощью трех возможных механизмов. Первый относится к образованию тетрамерного комплекса р53 и его способности взаимодействовать в формах дикого типа или в мутированных формах с двумя другими членами семейства, p63 и p73, влияя на их функцию. Второй включает модуляцию экспрессии гена мутантным p53, опосредованную его ассоциацией с другими транскрипционными факторами.
Третий результат связан с изменением специфичности связывания ДНК мутантного р53. В результате был идентифицирован целый ряд дерегулированных генов с про-выживательной, проинвазивной и про-онкогенной функциями.

Подавление активности p105-Rb за счет мутаций потери функции ингибитора CDK CDKN2A также очень распространено в SCC, в то время как мутации самого гена Rb1 обнаруживаются реже, за исключением ESCC. Интересно, что предполагаемые мутации драйвера рака во многих генах, включая TP53 , уже часто встречаются в нормальной коже, подвергшейся воздействию фотовоздействию, за исключением мутаций CDKN2A , что позволяет предположить, что они могут быть критическим триггером развития рака.

Частота мутаций TP53 и CDKN2A / Rb1 значительно снижена в HNSCC и CvSCC, связанных с инфекцией HPV. Здесь было показано, что экспрессия вирусных E6 и E7 ингибирует белки p53 и p105-Rb, что делает невозможным прямую генетическую мутацию.

Последний раз редактировалось albert52; 12.10.2022 в 08:02..
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 12.10.2022, 08:52   #52
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 246
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Продолжим.

Гены, кодирующие Cyclin D1 и c-Myc, также обычно амплифицируются в SCC и амплификация этих генов часто встречаются в HNSCC HPV (-) , но редко или отсутствуют в их (+) аналогах HPV. FBXW7 кодирует компонент SCF ubiquitin E3 лигазного комплекса, участвующего в деградации ряда ключевых клеточных регуляторных молекул, включая c-Myc, cyclin E и Notch1. Мутации с потерей функции в FBXW7 особенно часто встречаются в CvSCC, но также встречаются в SCC из других участков тела. Важной мишенью FBXW7 в HNSCCs является антиапоптотический белок Mcl-1, который участвует в увеличении выживаемости раковых клеток и является возможной терапевтической мишенью.

SCC также связаны с частой амплификацией и, в некоторых случаях, мутациями генов рецепторов тирозинкиназы. Частая амплификация EGFR и близкородственного ERBB2 может вносить вклад в повышенную активность рецепторов в HNSCCs и ESCCs. Поскольку EGFR является избыточным рецептором для нескольких лигандов, он является особенно привлекательной мишенью для терапии либо низкомолекулярными ингибиторами, либо блокирующими антителами. Благоприятный ответ на низкомолекулярные ингибиторы наблюдается в случае активирующих мутаций EGFR , например, часто встречающимися в аденокарциномах легких, но не в плоскоклеточных карциномах.
Другой путь устойчивости к терапии анти-EGFR связан с повышением активности другого рецептора тирозинкиназы, c-MET. C-MET задействован лигандом фактора роста гепатоцитов (HGF), и его фосфорилирование запускает множество сигнальных путей, подобно EGFR. Хотя МЕТ может быть усилен в небольших подгруппах HNSCC, ESCC и LSCC, мутации не распространены. Несмотря на это, двойная терапия анти-EGFR и c-MET является многообещающей для терапевтического вмешательства.

FGFR1 и, в меньшей степени, FGFR2 и FGFR3 также часто усиливается в SCC из различных участков тела, причем амплификации этих генов происходит в основном в опухолях без EGFR, CCND1 или MYC амплификации. Как и в случае с этими другими генами, амплификация гена FGFR1,2 происходит избирательно в HPV(-) опухолях. В отличие от EGFR, по крайней мере в LSCC, амплификация генов FGFR может сопровождаться картированием активирующих мутаций во внеклеточные или внутриклеточные области рецепторов, что делает эти молекулы возможными терапевтическими мишенями.

Отмечена повышенная частота мутаций HRAS (> 20%) с более низкой частотой мутаций KRAS и NRAS в СSCC, что может отражать тот факт, что общая частота мутаций гена в этих опухолях значительно выше, чем в SCC внутренних органов. Еще большая частота мутаций HRAS (> 40%) была обнаружена в кожных SCC и кератоакантомах, которые развиваются у пациентов с меланомой, получавших ингибитор B-RAF вемурафениб. Они могут включать парадоксальную активацию передачи сигналов MAPK и ускоренный рост поражений, несущих HRAS.

Как и во многих других типах опухолей, на сигнальный путь PI3K / AKT часто влияет амплификация и / или мутации генов, что соответствует его ключевой роли в выживании клеток. Хромосомная область 3q26 / 28, включающая PIK3CA , а также гены клонов клеток TP63 и SOX2, обсуждаемые ниже, часто амплифицируется в различных SCC . Активирующие мутации гена PIK3CA также часто встречаются в различных SCC, с потерей PTEN в качестве альтернативного возможного механизма дерегуляции передачи сигналов AKT и, как следствие, увеличения выживаемости клеток.

Стволовые клетки или клетки-предшественники SCC характеризуются повышенной экспрессией TP63 , члена семейства генов TP53. TP63 кодирует две основные изоформы TAp63 и ΔNp63 (без N-концевого домена трансактивации), каждая из которых приобретает дополнительное разнообразие за счет альтернативного сплайсинга (α, β, γ, δ, ε субизоформы). Этот ген имеет решающее значение для развития плоского эпителия.
Переход от однорядного эпителия к многослойному происходит в разное время развития примерно в середине беременности. В развивающейся коже TP63 играет ключевую роль в поддержании популяций стволовых клеток и / или переходе от простого к стратифицированному и железистому эпителию. В этом контексте он участвует в переключении с горизонтальной плоскости деления эпителиальных клеток на вертикальную, которая сопровождает стратификацию.

TP63 также играет ключевую роль в балансе между пролиферацией эпителия / кератиноцитов в антагонизме с p53 и передачей сигналов Notch. p63 играет положительную функцию продвижения опухолей на начальных стадиях, но подавляет на более поздних стадиях Этот белок используется в качестве диагностического маркера плоскоклеточного рака легких и рака пищевода в сравнении с аденокарциномой, и очень часто он сверхэкспрессируется в SCC различных участков тела. TP63 , SOX2 и PIK3CA находятся в хромосомной области 3q , и недавно сообщалось о совместной амплификации этих генов вместе с FGFR1 в LSCC, что указывает на возможно важный уровень перекрестной активации.
Прямая мишень p63, которая, вероятно, актуальна в контексте развития SCC, - это FGFR2 с усиленной передачей сигналов FGFR, способствующей развитию рака. TP63 также, вероятно, играет важную роль в ранних изменениях тканей, предшествующих развитию рака. Фактически, его несоответствующая и повышенная экспрессия была связана с плоскоклеточной метаплазией как в трахеальном, так и в пищеводном эпителии.

В легких SOX2 , по-видимому, избирательно участвует в развитии рака по плоскоклеточному клону, поскольку амплификации этого гена происходят с ошеломляющей частотой (> 50%) в LSCC, а в аденокарциноме вместо этого амплифицируется ген NKX2-1 (см. выше).
В LSCCs SOX2 и PRKCI часто также коамплифицируются с фосфорилированием SOX2 с помощью протеинкиназы Ciota , продукта гена PRKCI , что увеличивает продукцию лиганда Hedgehog и, как следствие, увеличивает потенциал раковых стволовых клеток. SOX2 и p63 физически взаимодействуют и сходятся на большом количестве общих генов-мишеней с проонкогенным потенциалом, таких как ETV4 .
Активность SOX2 простирается на контроль Notch1 и Notch2 экспрессии, с взаимодействием между двумя клеточными регуляторными сетями , играющими , возможно , важной ролью в определении клеток происхождения и подтипа KRAS-индуцированных опухолей легких.

Взаимодействие между производством активных форм кислорода (ROS) и метаболизмом играет важную роль в балансе между обновлением стволовых клеток и приверженностью к дифференцировке. Фактор транскрипции NRF2 является ключевым регулятором ферментов, участвующих в защитном ответе против АФК и в метаболизме соединений. Активирующие мутации NFE2L2 , кодирующего NRF2, являются частым событием в SCC различных типов, с взаимоисключением предполагаемых мутаций потери функции NRF2-инактивирующего гена KEAP1.

Вообще самообновление базальных эпителиальных стволовых клеток крупных дыхательных путей контролируется динамическими вариациями уровней ROS посредством NRF2-зависимой активации передачи сигналов Notch с возможно важными последствиями для развития рака. Более конкретно, в коже функция NRF2 была связана с гетерогенностью популяций стволовых клеток SCC и стабилизацией NRF2 с помощью p21 CDKN1A, что привело к усилению защиты от ROS и устойчивости к химиотерапевтическим агентам.

Отличительной особенностью плоского эпителия является их плотная организация и упаковка межклеточных соединений, с поляризацией вдоль базально-апикальной оси, а также и вдоль основной оси тела. Мутации в генах, кодирующих классические адгезивные соединения и десмосомные белки, такие как DSG1-4 , происходят в SCC различных типов, но с относительно низкими частотами. Напротив, часто мутирует FAT1, принадлежащий к надсемейству cadherin и играющий ключевую роль в полярности планарных клеток.

Последний раз редактировалось albert52; 12.10.2022 в 09:11..
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 13.10.2022, 17:09   #53
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 246
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Вернемся немного назад.

Рак легкого в структуре онкологических заболеваний занимает одно из первых мест в мире. На долю немелкоклеточного рака легкого приходится ~ 80–85% новообразований данной локализации. На момент постановки диагноза лишь у 20-25% больных опухоль оказывается резектабельной.
Несмотря на постоянное совершенствование методов диагностики, проведение радикального хирургического, химиотерапевтического и лучевого лечения, 5-летняя выживаемость составляет ~30%. У 60-75% больных немелкоклеточным раком легкого III стадии происходит прогрессирование опухолевого процесса в виде местного рецидива, метастазов в лимфоузлы грудной полости или развития отдаленных метастазов.
Выявление первичной опухоли на ранней стадии существенно улучшает отдаленные результаты лечения, хотя и не гарантирует отсутствие риска прогрессирования новообразования. Поэтому актуальным остается поиск объективных маркеров, позволяющих прогнозировать риск развития рецидивов и гематогенных метастазов немелкоклеточного рака.

Закономерности развития предопухолевых процессов в бронхиальном эпителии остаются на сегодняшний день важной и интенсивно изучаемой проблемой. Базальноклеточная гиперплазия и плоскоклеточная метаплазия – одни из первых морфологически идентифицируемых изменений бронхиального эпителия. Известно, что в основе появления и прогрессии этих процессов лежит генетическая нестабильность. Она базируется на нарушениях механизмов репарации ДНК, изменениях регуляции клеточного цикла и апоптоза. Отметим, что недостатки репарации ДНК из-за эпигенетических изменений, которые уменьшают или заставляют молчать экспрессию генов репарации ДНК, встречаются гораздо чаще, чем классические мутации.

Потеря контроля над процессами пролиферации, дифференцировки и гибели клеток коррелирует с развитием дисплазии и увеличением степени ее тяжести. Особое значение имеет плоскоклеточная метаплазия, которая, как правило, является основой для последующего развития диспластических изменений.
Считается, что базальноклеточная гиперплазия, плоскоклеточная метаплазия, а также, в большинстве случаев легкие и умеренные диспластические изменения, могут подвергаться спонтанной регрессии. Тяжелая дисплазия имеет высокий потенциал малигнизации. Переход с одного уровня изменений на другой может занимать различное время. По данным литературы продолжительность этих временных отрезков существенно разнится – от полугода до нескольких десятков лет.
В этой связи необходимы дальнейшие исследования, посвященные поиску новых прогностических признаков вероятности прогрессирования морфологических изменений респираторного эпителия до дисплазии III степени у больных хроническим бронхитом.

Развитие и прогрессия предопухолевых изменений зависят от влияния клеток микроокружения, в частности, воздействия цитокинов воспалительного инфильтрата. Известно, что предопухолевые изменения развиваются в условиях хронического воспаления как проявления ускоренной регенерации и замедления дифференцировки эпителия
Прогрессирование предопухолевых процессов может быть связано не только с воздействием клеток микроокружения, но и с генетическими или эпигенетическими нарушениями в самих клетках эпителия, в конечном счете, приводящими к изменению экспрессионного профиля. Среди биологических процессов выделяли «ответ на цитокины», «регуляция продукции цитокинов», «ответ на интерферон гамма», «иммунный ответ», «клеточный хемотаксис», «регуляция клеточной пролиферации».

Различные варианты морфологических изменений часто выявляются в бронхах, непосредственно не контактирующих с очагами немелкоклеточного рака легкого. При этом базальноклеточная гиперплазия, плоскоклеточная метаплазия и дисплазия могут одновременно обнаруживаться при морфологическом исследовании в одном бронхе. Сочетания данных процессов бывают различными и, по-видимому, имеют неслучайный характер. Значимость каждого из вариантов сочетания рассматриваемых морфологических изменений в прогрессии немелкоклеточного рака в отдаленном периоде после завершения лечения неизвестна.

По гистологическим проявлениям базальноклеточная гиперплазия, которая сочетается с плоскоклеточной метаплазией (БКГ+ПМ+Д-), неотличима от «изолированной» базальноклеточной гиперплазии (БКГ+ПМ-Д-). В участках сочетанной БКГ была выше пролиферативная активность – 34,9% Ki-67+ клеток против 18,3±7,1 % при плоскоклеточной карциноме и 34% против 17±8 % при аденокарциноме. Суперэкспрессия Вcl-2 при этом ингибирует апоптоз в случаях, когда возможна его инициация (что бывает далеко не всегда). Благодаря этому, по-видимому, возрастает вероятность выживания клеток с н***агоприятными мутациями.

По данным эпидемиологического исследования наиболее высокий риск развития рака легкого связан с хронической обструктивной болезнью легких. Наличие ХОБЛ у курильщиков со стажем увеличивает вероятность развития рака легких в 4,5 раза. У 50-90% больных раком легкого выявляется ХОБЛ. Пока не установлено, обусловлена ли эта взаимосвязь общими факторами риска (например, курением), участием генов, определяющих склонность к заболеваниям, или нарушением выведения канцеро -генов. На фоне ХОБЛ чаще всего происходят гиперпластические процессы, плоскоклеточная метаплазия. Так, по данным некоторых авторов эти морфологические изменения эпителия были обнаружены у 70% больных ХОБЛ.
Гиперплазия и плоскоклеточная метаплазия, как правило, являются основой для развития дисплазии и рака легких. У больных ХОБЛ, имеющих большой стаж курения, отмечается высокая частота встречаемости тяжелой дисплазии и рака in situ – 24 – 48% случаев. Кроме того, с ХОБЛ связывают и н***агоприятный исход немелкоклеточного рака легкого после лечения.

Есть сведения о том, что как минимум 10% случаев рака легкого не связаны с курением. В качестве возможного фактора риска развития рака легкого у таких пациентов, может быть «атопическая конституция». Так, при БА (бронхиальной астме) структурные изменения эпителия связаны с ремоделированием бронхов. В результате, нарушаются пролиферация, миграция, дифференцировка и барьерная функция эпителия.
Частыми признаками проявления ремоделирования бронхов являются утолщение и гиалиноз базальной мембраны, десквамация эпителия, эпителиальная гиперплазия и плоскоклеточная метаплазия.

Последний раз редактировалось albert52; 13.10.2022 в 17:13..
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 13.10.2022, 17:27   #54
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 246
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Продолжим.

Эпителий легкого возникает с вентральной стороны передней энтодермы передней кишки, где формируются первичные почки легких. После обширного разветвления проксимальных проводящих дыхательных путей, включая трахею, бронхи и бронхиолы, клетки на кончиках дистальных ветвей дифференцируются в альвеолярные клетки типа 1 (AT1) и 2 (AT2), которые составляют газообменные альвеолы.
В развивающихся легких пулы клеток-предшественников могут давать начало множеству региональных типов эпителиальных клеток . В трахее и основных бронхах базальные клетки дают секреторные и реснитчатые клетки просветного слоя, тогда как в бронхиолярном эпителии клубные клетки (ранее известные как клетки Клары) могут самообновляться и генерировать ресничные клетки. В дистальных дыхательных путях клетки AT1 и AT2 во время эмбриогенеза возникают непосредственно из бипотентного предшественника, имеющего другое происхождение. В постнатальных легких клетки AT2 также приобретают функции, подобные предшественникам, чтобы генерировать клетки AT1.

Известно и предсказано влияние клетки происхождения c онкогенной мутацией в формировании различных подтипов рака легкого. Основными типами рака легкого являются мелкоклеточная карцинома легкого SCLC и немелкоклеточная карцинома легкого NSCLC, которая включает три основных гистологических типа: аденокарциному, плоскоклеточную карциному (SCC) и крупноклеточную карциному. Около 15% опухолей представляют собой SCLC и возникают в крупных дыхательных путях, быстро растут и имеют нейроэндокринный компонент.
Аденокарциномы составляют около 40% НМРЛ и обычно начинаются в железах периферической ткани легких; SCC составляют 25% и обычно возникают из базальных клеток вблизи центрального бронха. Считается, что крупноклеточный рак происходит из нейроэндокринных клеток и может наблюдаться в сочетании с другими типами НМРЛ. Эти нейроэндокринные опухоли легких представляют собой эпителиальные опухоли, характеризующиеся преимущественной нейроэндокринной дифференцировкой, на что указывают нейроэндокринные гранулы, гранулы муцина, микроворсинки и тонофиламенты.

Аденокарцинома легкого (LUAD)

На NSCLC (немелкоклеточный рак легкого) приходится около 85% всех диагнозов рака легких, причем большинство пациентов с аденокарциномой легкого (LAC). Предположительно рост заболеваемости связан с популярностью сигарет с низким содержанием смолы и сигарет с фильтром, при курении которых человек делает более глубокий вдох, и, как следствие, табачный дым оседает в периферических дыхательных путях, где чаще всего и развивается аденокарцинома.

Опухоли, которые раньше классифицировались как бронхоальвеолярные, теперь причисляются к одной из нескольких категорий: аденокарцинома in situ (AIS), минимально инвазивная аденокарцинома (MIA) и атипическая аденоматозная гиперплазия (ААН). Последняя рассматривается как преинвазивное поражение легких, не превышающее 5 мм и представляет собой пролиферацию атипичных цилиндрических клеток вдоль поверхности альвеол.
Первый подтип, (AIS), представляет собой локализованную (≤3 см) аденокарциному, рост которой ограничен поверхностным ростом вдоль альвеолярных структур (со стелющимся типом роста, «lepidic»), без признаков инвазии. В большинстве случаев AIS – немуцинозные опухоли. Проспективные исследования свидетельствуют, что при полной резекции AIS выживаемость приближается к 100% (97%). Минимально инвазивная аденокарцинома (МIА) – также небольшая одиночная опухоль размером ≤3 см, однако, в отличие от AIS, с инвазией, не превышающей в глубину 5 мм. Большинство таких опухолей также не вырабатывают муцин.

Гистологическое строение аденокарцином вариабельно: от хорошо дифференцированной опухоли с явными элементами железистой дифференцировки, формирования папиллярных структур, напоминающих таковые у других папиллярных карцином, до солидных опухолей с незначительным количеством муцинпродуцирующих желез и клеток.
Инвазивная муцинозная аденокарцинома бывает коллоидной, фетальной, кишечного типа и аденосквамозной. Аденосквамозная карцинома определяется как опухоль, состоящая более чем на 10% из злокачественных железистых и плоскоклеточных компонентов. По всей вероятности, смешанная гистология отражает гетерогенность этой карциномы легкого.
Частота встречаемости аденосквамозной карциномы находится в диапазоне от 0,4% до 4% всех случаев бронхогенного рака. Этот подтип опухоли более агрессивен, чем аденокарцинома или плоскоклеточная карцинома, и, соответственно, сопряжен с худшим прогнозом.

Предполагают, что аденокарцинома легкого проходит те же стадии развития, что и аденокарцинома толстой кишки: атипическая аденоматозная гиперплазия прогрессирует до неинвазивной карциномы, которая затем трансформируется в инвазивную. Это подтверждается тем фактом, что атипическая аденоматозная гиперплазия является моноклональной и имеет многие молекулярные аберрации, например мутации ECFR, характерные для аденокарцином.

KRAS мутации являются основным фактором развития LAC и тесно связаны с курением сигарет, в отличие от мутаций рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), которые возникают и у никогда не курящих.
Вообще, большинство НМРЛ являются генетически сложными опухолями с множеством потенциальных активирующих событий. Их мутантные мишени включают FGFR1, PTEN, MET, MEK, PD-1 / PD-L1 и NaPi2b. В свете множества новых биомаркеров и целевых агентов стратегии мультиплексного тестирования будут иметь неоценимое значение при определении подходящих пациентов для каждой терапии и позволять направлять целевые агенты пациентам, наиболее вероятно получающим от них пользу.

В дистальных эпителиальных клетках SOX9 отмечает кончики ветвей растущих легких и функционирует ниже по ходу передачи сигналов рецепторной тирозинкиназы для подавления преждевременной альвеолярной дифференцировки. SOX9 сверхэкспрессируется в человеческом LUAD, и его экспрессия коррелирует с плохой выживаемостью пациентов.

Большинство аденокарцином экспрессируют тиреоидный фактор транскрипции 1, а также 80% опухолей содержат муцин. Гомеобокс NK2 / 1 (NKX2/1), также известный как TТF-1 (тиреоидный фактор), экспрессируется в клетках AT 2 и подгруппе бронхиолярных клеток, активируя транскрипцию генов, кодирующих сурфактант в пневмоцитах 2 типа и секреторный протеин клубных клеток. Он может взаимо -действовать с множественными транскрипционными факторами, чтобы расширить или ограничить диапазон генов-мишеней. Так, уровни NKX2/1 поддерживают альвеолярную дифференцировку и ингибируют пролиферацию путем ограничения активности геномных локусов-мишеней FOXA1/2 и AP1 - 85 соответственно.

Белок TF-1 является биомаркером рака тимуса и LUAD. Около 15% LUAD содержат амплификацию NKX2-1, что коррелирует с плохим исходом и требуется для жизнеспособности опухолевых клеток. NKX2-1 может поддерживать про-онкогенную передачу сигналов вниз по течению от мутантного EGFR и требуется для EGFR-опосредованной трансформации.

Последний раз редактировалось albert52; 13.10.2022 в 17:33..
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 13.10.2022, 17:42   #55
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 246
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Продолжим.

Плоскоклеточный рак легких (LUSC)

В зависимости от интенсивности и длительности воспаления в эпителии бронхов наблюдается ряд последовательных изменений. Увеличивается число бокаловидных клеток в состоянии повышенной секреции, вплоть до полного замещения ими реснитчатых клеток. Усиливается пролиферативная активность эпителия.
Делящиеся базальные клетки в зоне дефектов эпителиальной выстилки гиперплазируются, и могут подвергаться метаплазии в многослойный плоский эпителий. Именно клетки с морфологией базального эпителия являются стволовыми клетками – источниками плоскоклеточной метаплазии и дисплазии. Плоскоклеточная метаплазия ухудшает мукоцилиарный клиренс и способствует повышенному риску развития плоскоклеточного рака.

На фоне хронического воспаления выраженная пролиферация эпителия часто предшествует возникновению опухоли. Генетические изменения, такие как делеции хромосомных регионов, транслокации или генные мутации могут возникать в гистологически нормальном эпителии и при гиперпластических процессах, а их число или выраженность увеличиваются по мере прогрессирования тяжести предопухолевых изменений.
Понятие эпителиальной гиперплазии включает в себя бокаловидноклеточную и базальноклеточную гиперплазии; при последней метапластический эпителий занимает почти всю толщину эпителия. По сравнению со зрелой плоскоклеточной метаплазией, цитоплазма клеток скудная и не кератинизирована. Реснитчатые клетки могут удерживаться на поверхности эпителия, но бокаловидные клетки, как правило, отсутствуют.

Плоскоклеточная метаплазия (зрелая ПМ) характеризуется заменой цилиндрического мерцательного респираторного зрелым плоским эпителием; эпителиальные клетки поверхностного слоя ориентированы параллельно базальной мембране. Характерны межклеточные мостики. Клеточная атипия отсутствует или незначительна.
Плоскоклеточная дисплазия/рак in situ предшествуют плоскоклеточному раку легкого. Плоскоклеточная дисплазия слабой степени характеризуется минимальными архитектурными и клеточными нарушениями, ограниченными нижней третью эпителиального слоя. При умеренной плоскоклеточной дисплазии нарушается дифференцировка клеток, отмечается умеренный полиморфизм. Изменения охватывают две трети эпителиального пласта. Ядерно-цитоплазматическое соотношение сдвинуто в сторону ядра. Хроматин мелкозернистый. Ядрышки, как правило, отсутствуют. Митозы находятся в нижней трети эпителиального пласта.

Для тяжелой степени дисплазии свойственна выраженная клеточная атипия, распространяющаяся вплоть до верхнего эпителиального слоя. Отмечается ядерный полиморфизм, могут быть видны ядрышки. Митозы наблюдаются в двух нижних эпителиальных слоях. Для рака in situ, характерна полная потеря клеточной ориентации, клеточная «скученность», выраженный клеточный и ядерный полиморфизм. Митозы наблюдаются по всей толщине эпителиального пласта. В целом дисплазию III степени и рак in situ зачастую сложно дифференцировать друг от друга.

Чаще всего базальноклеточную гиперплазию и плоскоклеточную метаплазию описывают в бронхах крупного и среднего калибра. Однако, они могут быть найдены и в других отделах бронхиального дерева. Частота встречаемости дисплазии была выше в случаях плоскоклеточного рака (66,7%), нежели аденокарциномы легкого (36,4%), при этом локализация и степень диспластических изменений не были связаны с расстоянием от первичной карциномы легкого. Дисплазия высокой степени редко бывает «изолированной» и, как правило, сочетается с дисплазией низкой степени. Рак «in situ» может возникнуть изначально без предшествующих изменений, на месте нормальной слизистой бронха.

Следует отметить, что базальноклеточная гиперплазия и плоскоклеточная метаплазия, пусть и не так выраженные, как при предопухолевых изменениях в случае плоскоклеточной карциномы легкого, также могут предшествовать аденокарциноме легкого, особенно в случаях ее центрального происхождения.

Установлено, что морфофункциональные характеристики (экспрессия Ki-67, p53, Вcl-2, CD138) базальноклеточной гиперплазии зависят от варианта ее сочетания с плоскоклеточной метаплазией. При ее сочетании уровень экспрессии маркеров Ki-67, p53, Вcl-2 выше, а CD138 ниже, чем при изолированной базальноклеточной гиперплазии (БКГ+ПМ-Д-). При плоскоклеточной метаплазии и дисплазии в бронхах мелкого калибра, в отдалении от немелкоклеточного рака, отсутствует экспрессия маркера дифференцировки плоского эпителия CD138.

Плоскоклеточная карцинома чаще наблюдается у мужчин и коррелирует с курением. Гистологически опухоль характеризуется кератинизацией и/или наличием межклеточных мостиков. При ороговении образуются скопления эпителиальных клеток с гомогенного вида цитоплазмой, называемые «раковыми жемчужинами», или эти клетки располагаются отдельно. Эти особенности хорошо видны в высокодифференцированных опухолях, слабо выражены в умеренно дифференцированных опухолях и могут быть очаговыми в низкодифференцированных опухолях. Митотическая активность выше в низкодифференцированных опухолях.
LUSC экспрессирует маркеры базальных клеток (включая KRT5, p63 и SOX2) и часто встречается в проксимальных дыхательных путях. Во время нормального развития SOX2 необходим для фиксации таких базальных клеток, поэтому было предложено, что LUSC возникает из базальных предшественников. При LUSC в том же ампликоне, что и SOX2, находится PRKCI , который кодирует протеинкиназу С1, которая фосфорилирует SOX2, что приводит к активации передачи сигналов Sonic hedgehog (Shh) и самообновлению LUSC. В отличие от своей роли в продвижении LUSC, высокие уровни Sox2 ограничивают образование LUAD в бронхиолах путем подавления активации Notch.

Плоскоклеточная карцинома характеризуется самой высокой частотой мутаций р53 среди всех гистологических типов карциномы легкого. Усиление экспрессии белка р53 и, реже, мутации гена р53 могут предшествовать метастазированию. В 15% случаев плоскоклеточной карциномы обнаруживают потерю экспрессии белка гена-супрессора опухолей RB1. На ранней стадии канцерогенеза было обнаружено метилирование p16/INK4a, при этом, его частота увеличивалась от 24% в плоскоклеточной метаплазии до 50% при раке «in situ». Инактивация гена ингибитора циклин-зависимой киназы pl16/INK4a приводит к потере его белкового продукта в 65% опухолей.

Последний раз редактировалось albert52; 13.10.2022 в 17:46..
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 16.10.2022, 12:08   #56
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 246
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Продолжим.

По крайней мере два молекулярных пути вовлечены в развитие LUAD: путь KRAS и пути EGFR у курильщиков и некурящих пациентов соответственно. Мутации в EGFR , особенно делеции в рамке считывания экзона 19 и вариантов L858R и L861Q в экзоне 21, прочно связаны со статусом отказа от курения, женским полом и восточноазиатской этнической принадлежностью. Клетками происхождения LUAD являются клетки AT2, экспрессирующие сурфактантный белок C (SPC), а также из бронхиолярного эпителия и желез малых бронхов.

AAH участвуют в линейной прогрессии клеток «терминальной дыхательной единицы» (TRU) в AIS (рак in situ) и впоследствии в инвазивные LUAD из-за экспрессии общих генов между TRU и AAH. Так от ~ 30% до 40% AAH проявляют мутации KRAS (кодон 12). Кроме того, мутации EGFR с одинаковой частотой характерны для AAH, поражений AIS и LUAD, особенно в последовательности поражений, предшествующих развитию LUAD подтипа TRU.
Другие молекулярные аберрации, которые были идентифицированы в AAHs, включают сверхэкспрессию онкопротеинов Cyclin D1, сурвивина и ERBB2, потерю гетерозиготности (LOH) в хромосомах 3p (18%), 9p ( CDKN2A ) и p14arf (оба действуют как супрессоры опухолей , регулируя клеточный цикл ), 9q ( комплекс туберозного склероза 1 / TSC1 ), 17q и 17p ( TP53 ) и снижение экспрессии супрессора опухолей серин-треонинкиназы 11 (STK11, также известного как LKB1). Эпигенетические изменения, включая метилирование ДНК CDKN2A и PTPRN2 (Protein tyrosine phosphatase receptor type N2) также были зарегистрированы в AAHs.

В целом амплификация онкогена EGFR является преобладающим дифференциальным молекулярным признаком между ранними поражениями и LUAD. Также NKX2-1 обычно накапливается или амплифицируется (локус 14q13.3) в LUAD, указывая на специфическую онкогенную функцию клеточного клона для этого транскрипционного фактора в LUAD.

Ангиогенез развивается на ранней стадии канцерогенеза легких и что эти аномалии служат основанием для разработки целевых стратегий антиангиогенной химиопрофилактики. Наличие этого поражения (зарастание сосудов в субэпителиальных тканях с повышенной плотностью микрососудов) у курильщиков из группы высокого риска предполагает, что аберрантный паттерн микроваскуляризации может возникать на ранней стадии бронхиального канцерогенеза.

Другие пути, включая передачу сигналов с помощью жирных кислот и ретиноевой кислоты, также являются общими для плоскоклеточных прединвазивных поражений и LUSC. SOX2 усилен (3q26.3) в LUSCs, способствует выживанию опухолей с амплификацией гена. Отметим, что экспрессия белка SOX2 полностью отсутствует в патогенезе аденокарциномы легких и высоко выражена в преинвазивных плоскоклеточных поражениях и в LUSC. Аналогично NKX2-1 в LUADs, можно предположить, что SOX2 функционирует как онкоген, ограниченный по клонам, в раннем патогенезе LUSCs.

Профили экспрессии генов, модулируемые на ранней стадии между нормальными клетками и предраковыми поражениями, а также профили, которые менялись между предопухолевыми тканями и LUSC указывают на ингибирование TP53 и активацию Mус. Напомню, что экспрессия белка р53 в случае плоскоклеточной метаплазии, составляла 5%, а при тяжелой дисплазии достигала уже 60% клеток. Экспрессия Вcl-2 происходила аналогичным образом.
Невысокий уровень экспрессии этого белка при плоскоклеточной метаплазии резко возрастал при тяжелой дисплазии/раке «in situ». Такая парадоксальная экспрессия обьясняется процессами в диспластическом эпителии: если р53 пытается инициировать аполптоз, то Вcl-2 эффективно его блокирует ( уже при раке in situ р53 начинает генетически и эпигенетически блокироваться ). Так, широко распространенные мутации в TP53 были зарегистрированы в бронхиальном эпителии курильщиков, свободных от рака (сначала активирующие, а затем тормозящие).

Выявлен высокий уровень соответствия статуса метилирования CDKN2A между опухолями легких и прилегающим нормальным эпителием бронхов. Другие гены, которые были описаны как метилированные в области повреждения дыхательных путей у здоровых от рака, включают RAR-β2 ( retinoic acid receptor beta2 - тип ядерного рецептора, который активируется как полностью транс-ретиноевой кислотой, так и 9-цис-ретиноевой кислотой, который функционирует как ген-супрессор опухоли в различных типах опухолей человека), RASSFF1A (Ras-association domain family 1, isoform A) и GSTP1 (принадлежит к семейству глутатион-S-трансфераз (GSTs), ферментов, которые катализируют детоксикацию эндогенных и экзогенных веществ, конъюгируя их с глутатионом (GSH).

Среди курильщиков с предраковыми поражениями сигнатура активированного PIK3CA уменьшалась в области повреждения после химиопрофилактики миоинозитом, ингибитором PIK3CA, и изменения в сигнатуре экспрессии гена были связаны с клиническим ответом, измеренным по регрессу диспластического поражения.

Базальные клетки дыхательных путей у здоровых курильщиков подвергаются репрограммированию в направлении фенотипа, подобного эмбриональным стволовым клеткам, и постулировано, что этот процесс представляет собой раннее событие в развитии карциномы легких у курильщиков.

Полевой канцерогенез включает аберрантную модуляцию микроРНК (miRNA). Выявлена новая микроРНК, miR-4423, которая проявляла клон-специфические свойства, поскольку было обнаружено, что ее экспрессия ограничивается исключительно эпителием дыхательных путей. miR-4423 была снижена в опухолях легких и подавляла признаки злокачественного фенотипа легких, т.е. она лежат на пересечении между полевым канцерогенезом и ранними событиями в патогенезе рака легких.

Возможные пути и маркеры, которые дифференцированно модулировались со временем в полевых условиях включали повышенную бронхиальную экспрессию фосфорилированных форм онкогенов AKT1 и ERK1 / 2. Они могут быть связаны с рецидивом рака легких у пациентов на ранней стадии, подвергшихся хирургическому лечению. Напомню,что фосфорилирование этих онкогенов стимулируется mTOR2, который активируется при травматическом и воспалительном повреждении эпителия. В норме при регенерации ран эпителий наползает с краев ран по сформировавшейся базальной мембране (БМ). Выход за пределы БМ (инвазия) наблюдается только при злокачественном перерождении эпителия.

Профили генов соседних, но не далеких клеток дыхательных путей тесно связаны с паттернами экспрессии близлежащего NSCLC. Один из этих генов, LAPTM4B , онкоген, связанный с лизосомами, является новым активатором пути стрессового ответа NRF2 в клетках рака легких.
Сейчас создан 17-генный классификатор в качестве бронхиального биомаркера для выявления рака легких. Классификатор и бронхоскопия продемонстрировали комбинированную чувствительность 97% для диагностики рака легких независимо от размера, местоположения, типа клеток или стадии рака.

Создана разветвленная модель эволюции патогенеза опухолей, при которой субклоны расширяются независимо, приобретая различные мутации с течением времени. Кроме того, эти множественные субклональные популяции могут сосуществовать вместе. Внутриопухолевая гетерогенность (ITH): эпителий дыхательных путей, подвергшихся воздействию курения, в областях повреждения / канцеризации или предраковых поражений может проявлять клеточные субклоны с различными мутационными паттернами и, таким образом, с различной способностью прогрессировать до НМРЛ.

Последний раз редактировалось albert52; 16.10.2022 в 12:15..
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 22.10.2022, 23:36   #57
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 246
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Вставка.

Ген р53 и его роль в онкогенезе

Сначала немного теории.

Механизмы, приводящие к активации р53, могут зависеть от стимула: например, повреждение ДНК способствует фосфорилированию р53, блокируя опосредованную MDM2 деградацию, тогда как онкогенная передача сигналов индуцирует супрессор опухолей ARF для ингибирования MDM2.
р53 имеет решающее значение для обратимой контрольной точки фазы G1, индуцированной повреждением ДНК, отчасти благодаря своей способности транскрипционно активировать циклин-зависимую киназу р21 - ген-ингибитор, предположительно облегчающий репарацию ДНК перед дальнейшим делением клеток.

Подавляющее большинство опухолевых мутаций ТР53 происходит в области, кодирующей ДНК-связывающий домен р53. При этом в то время как мутация TP53 может коррелировать с паттернами вариантов отдельных нуклеотидов и специфических ко-мутированных генов, связь между мутацией TP53 и вариацией числа копий (CNV) является сильной и универсальной в пан-раковом анализе. Кроме того, злокачественные опухоли, содержащие мутации TP53 , обычно являются анеуплоидными, с грубыми изменениями числа целых хромосом.
В этом аспекте отметим способность p53 регулировать процессы в переходах G2 / M. Например, потеря p53 нарушает регуляцию контрольной точки сборки веретена, осла***я MAD2, что приводит к увеличению скорости рассредоточения хромосом и тетраплоидизации. В контексте тетраплоидных клеток потеря р53 приводит к увеличению частоты многополярных митозов и последующей неправильной сегрегации хромосом.

р53 может также ограничивать хромосомную нестабильность посредством своей способности отбирать клетки при риске аберрантных митозов, особенно после амплификации центросом и / или дисфункции теломер. Дополнительные центросомы приводят к активизации пути Hippo, который, в свою очередь, активирует p53 путем ингибирования MDM2. Соответственно, мутации TP53 также связаны с событиями удвоения целого генома в опухолях человека.

Вообще p53-дефицитные клетки лучше переносят протеомный стресс, вызванный аберрантной дозой генов. p53 также, по-видимому, подавляет определенный тип хромосомного разрушения и перестройки, известный как хромотрипсис (см. выше). р53 помогает поддерживать целостность генома, подавляя ретротранспозоны; их репрессия, опосредованная р53, зависит от эпигенетического молчания локусов ретротранспозонов, а не от апоптоза, и деспрессированные ретротранспозоны способны реинтегрироваться в геном, способствуя мутагенезу.
Инактивация р53 может также быть уникальной по своей способности как стимулировать геномную нестабильность (за счет увеличения количества новых вариантов), так и обеспечивать выживание более широкого пула генетических конфигураций (уменьшая вероятность исчезновения вариантов).

р53 может модулировать аутофагию, изменять метаболизм, подавлять плюрипотентность и клеточную пластичность и способствовать железо-зависимой форме гибели клеток, известной как ферроптоз . Даже базальные уровни р53 могут усиливать множественные другие сети, подавляющие опухоль. Однако ответ p53 является чрезвычайно гибким и зависит от типа клетки, ее состояния дифференцировки, стрессовых условий и взаимодействующих сигналов окружающей среды.

Хотя остановка клеточного цикла и апоптоз связаны с активацией p21 или проапоптотических белков семейства Bcl-2 соответственно, отметим что глобальный транскрипционный ответ на активацию p53 включает много других потенциальных модификаторов исхода. Природа мишеней р53 убедительно подтверждает, что неканонические процессы, включая контроль АФК, ремоделирование тканей, аутофагию и метаболизм, являются процессами, контролируемыми р53 . Отметим, что только около 60 генов являлись общими целями, и клеточный контекст и различные стимулы вызывают транскрипцию качественно разных наборов генов, а не просто разных уровней одного и того же набора генов.

Так, коллекция метаболических генов-мишеней, контролируемых p53, влияет на многие отдельные процессы: сообщается, что p53 увеличивает катаболизм глутамина, поддерживает антиоксидантную активность, подавляет синтез липидов, увеличивает окисление жирных кислот или стимулирует глюконеогенез. В целом р53 может регулировать различные аспекты метаболизма, которые приводят к различным или даже противоположным биохимическим и фенотипическим результатам. Так, аутофагия может задерживать апоптоз за счет снижения уровня PUMA. Тем не менее, в тех случаях, когда р53 не способен подавлять гликолиз, аутофагия эффективно не задействована и благоприятствует апоптозу.

Один из предложенных механизмов для качественной модуляции биологических эффектов р53 включает зависящие от стимула посттрансляционные модификации (РТМ), которые могут изменять сродство р53 к различным генам-мишеням; например, phospho-p53 (S46) или acetyl-p53 (K120) стимулирует апоптоз, тогда как PRMT5-метилированный p53 активирует p21 более легко, чем гены апоптоза. Описано множество других PTM во многих различных сайтах белка p53, которые не только модифицируют стабильность белка, но также влияют на смещение гена-мишени.

Кинетика активации р53 может быть переведена в смещение гена-мишени из-за различий в скорости связывания и диссоциации р53 в разных локусах-мишенях. Так, промотор р21 чувствителен к коротким импульсам активности р53, следовательно, короткий импульс вызывает пролиферативный арест, а устойчивый сигнал вызывает апоптоз.
Возможно, определенные стрессовые реакции, вызванные p53, инициируют краткосрочную программу восстановления и спасения, которая, при необходимости, достигает переломного момента, который прогрессирует к самоуничтожению клеток. Кстати гены-мишени для p53 могут уже экспрессироваться на базальных уровнях, поэтому, например, p53-нулевые клетки ни в коем случае не являются p21-нулевыми.

Модификации хроматина в зависимости от типа клеток и состояния могут сделать определенные гены более или менее доступными для трансактивации р53. Например, CTCF при определенных условиях изолирует локус PUMA от репрессивных модификаций гистонов , определяя, экспрессируется ли PUMA и происходит ли апоптоз.
Наконец, один и тот же транскрипционный вывод может иметь разные эффекты в зависимости от состояния клетки. Передача сигналов ATM защищает клетки от p53-опосредованного апоптоза, не изменяя управляемый p53 транскрипционный выход, но блокирует аутофагию, таким образом поддерживая митохондриальный гомеостаз и снижение уровня ROS.

В совокупности эти наблюдения подразумевают, что ответ p53 является не просто переключателем «включено-выключено»; наоборот, клеточная судьба является результатом богатой палитры p53-управляемых стрессовых реакций. Так, в В-клеточных лимфомах, экспрессирующих Myc, ответ на р53 представляет собой массивный апоптоз; при раке печени и саркомах ответом является старение. В других случаях реактивация р53 может вызвать клеточную дифференцировку и потерю самообновления.
Короче говоря, клеточный контекст (тип клетки, эпигенетическое состояние, микроокружение ткани, активирующий сигнал) является центральным как для биохимических аспектов активности р53, так и для биологического результата ответа р53.

Последний раз редактировалось albert52; 22.10.2022 в 23:39..
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 23.10.2022, 01:28   #58
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 246
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Продолжим.

TP53 является членом более широкого семейства генов, которое включает гены TP63 и TP73 (см. выше) , которые выполняют разнообразные и дополняющие роли. TP53 высших эукариот отошел от TP63 / TP73 за некоторое время до появления акул. После отделения от своих гомологов TP53 и его сеть приобрели способности к подавлению опухолей, которые не разделяются TP63 / TP73 , что демонстрирует еще более четкие связи с эмбриональным развитием. Семейство p53 необходимо для мезендодермальной дифференцировки. Представляется вероятным, что компенсация между членами семьи р53 маскирует другие роли р53 в процессе развития.

Хотя сама последовательность белка р53 относительно консервативна у высших эукариот, домены, участвующие в регуляции р53 на N- и С-концах, а также нижестоящий ответ р53 находятся под постоянным эволюционным давлением.
Другой путь развития сети p53 - увеличение дозы гена. То, что слоны приобрели до 20 ретрогенов TP53, может объяснить, по крайней мере частично, то, что животное с таким большим размером тела и относительной продолжительностью жизни не подвержено высокому риску рака.

p53 ограничивает клеточную пластичность (регулирующую переход между клеточными состояниями) и, в крайнем случае, способность соматических клеток подвергаться эпигенетическому перепрограммированию в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки. Факторы, стимулирующие iPS KLF4 и Oct4, репрессируют p53 и, наоборот, активность p53 противодействует эффективности перепрограммирования клеток iPS.

Применение вышеуказанных принципов можно увидеть в регенерации тканей и реакции заживления ран, которая представляет собой сложный процесс, включающий волны воспаления, ангиогенеза, регенерации тканей, ремоделирования внеклеточного матрикса (ECM) и фиброза для предотвращения инфекции и устранения повреждения ткани. Во время начальной пролиферативной фазы регенерации митогены активиру -ются, и р53 должен подавляться, чтобы позволить ремоделирование ткани. Запуская клеточное старение, р53 способствует высвобождению секреторных факторов, которые позволяют разрешить фиброз и координируют ремоделирование ECM. Кроме того, действие р53 при заживлении ран также формирует микроокружение опухоли.

Интересно, что физиологические функции и функции развития р53 тесно связаны с ассоциированным с раком фенотипом потери р53. Уклонение от терминальной дифференцировки является важным шагом в злокачественной трансформации, и потеря р53 может быть одним из путей ослабления этого врожденного барьера для онкогенеза. В крайнем случае потеря p53 может даже способствовать переключению клонов в качестве механизма устойчивости к антиандрогенной терапии при раке предстательной железы.

Похоже, что эволюция выбрала для тонкого баланса активности р53, так как слишком мало р53 приводит к раннему раку и слишком много р53 усугу***ет старение. Несмотря на это, опасность избытка р53 очевидна при патологиях, помимо рака, включая старение, ишемическое повреждение и дегенерацию. С возрастом стоимость уничтожения потенциально опасных клеток - это истощение стволовых клеток, необходимое для гомеостаза тканей. Чрезмерный p53-зависимый апоптоз может также приводить к нарушениям развития головного мозга и связанным с старением нейродегенератив -ным заболеваниям, а именно к болезням Альцгеймера и Паркинсона. Наконец, избыточный p53-опосредованный ферроптоз может вызвать летальную ишемию почки.

Наиболее распространенными и хорошо охарактеризованными мутациями TP53 являются миссенс-мутации в ДНК-связывающем домене, подразумевая, что эта особенность p53 является критической для подавления опухоли. Большинство однонуклеотидных вариантов (SNV), наблюдаемых при раке, являются мутациями ошибок транскрипции, причем 25% из них попадают в 5 мутаций «горячей точки».
Для TP53 почти 25% мутаций являются нонсенс-мутациями или мутациями со сдвигом рамки, которые кодируют усеченные белки, тогда как остальная часть состоит из SNV сайта сплайсинга и внутрикадровых индексов с неясной биологической значимостью. Хотя обычно предполагается, что мутации укорочения TP53 являются нулевыми аллелями, появляются данные, что даже эти аллели могут обладать неоморфной активностью, что отражает установленный прирост функциональных миссенс-мутантов. Экспрессия или имитация альтернативных вариантов сплайсинга могут также способствовать фенотипу других распространенных мутаций.

LOH гена р53 происходит посредством сегментарных делеций, которые сильно различаются по размеру и происходят с частотой, сходной с SNV p53. Наблюдаются почти все возможные комбинации аллелей, так что в действительности только ~ 25% опухолей содержат каноническую комбинацию миссенс-мутации / делеции р53.
Отдельные мутационные сигнатуры в TP53 и других генах могут быть частично связаны со специфическим источником мутагенеза. Например, мутация R249S, распространенная в гепатоцеллюлярной карциноме, возникает из-за G-to-T трансверсий, связанных с воздействием афлатоксина, а мутации R213 в меланоме связаны с сигнатурой C-to-T-перехода вследствие УФ мутагенеза.

Некоторые мутантные аллели TP53 обладают свойствами «усиления функции», которые продуцируют фенотипы, отличные от нуля. Наиболее заметным фенотипом, продуцируемым такими мутантными белками, является их способность усиливать инвазию и метастазирование, хотя в некоторых условиях определенные мутанты усиливают лекарственную устойчивость, эпигенетическое перепрограммирование или ангиогенез. Так, в случае белково-белкового взаимодействия с усилением функции мутантный p53 может взаимодействовать с комплексом SWI / SNF, чтобы активировать регулятор ангиогенеза VEGFR2.

В то время как предлагаемые действия мутантов разнообразны, появляющееся «правило большого пальца» состоит в том, что полученные из опухоли мутанты p53 противодействуют функциям p53 дикого типа или усугу***ют последствия потери p53.
Теоретически, аллели мутанта р53 могут отражать ослабление функции, разделение функции или неоморфную функцию. При этом потеря функции является общей характеристикой всех мутантов р53, связанных с раком, учитывая неспособность большинства мутантов индуцировать апоптоз. Но в целом мутации, встречающиеся при раке, приобретают некоторую комбинацию этих независимых характеристик. И, наконец, делеции 17 хромосомы, рассматриваемые как синтенические к 17p13, где лежит ТР53, приводят к более агрессивным раковым заболеваниям, чем простой дефицит p53.

В некоторых случаях устойчивые ответы на обычную химиотерапию могут зависеть от p53; так, драматические излечения, достигнутые лечением ретиноевой кислотой и мышьяком острого промиелоцитарного лейкоза, зависят от p53-опосредованного старения. Одна из наиболее продвинутых попыток использовать наше понимание биологии р53 для лечения рака включает в себя усилия по ингибированию MDM2 в опухолях, содержащих р53 дикого типа. Так, была разработана совокупность низкомолекулярных и пептидных ингибиторов MDM2 и MDMX, направленных на усиление эффектов ингибиторов первого поколения, которые обычно действуют путем нацеливания на сайт связывания p53 в MDM2. Отметим еще, что ингибиторы MDM2 также используются в усилиях, направленных на снижение токсических побочных эффектов химиотерапии.

Мутантные белки р53 обычно экспрессируются на высоких уровнях и могут быть антигенными, а потеря p53 может защитить раковые клетки от CD8 + T-клеток посредством дерепрессии PD-L1, что, кстати, проявляется при раке легкого. Хотя p53-дефицитные клетки могут избежать апоптоза перед лицом агентов, повреждающих ДНК, дальнейшее отключение DDR лелает эти клетки сверхчувствительными к генотоксическому повреждению. Соответственно, были разработаны стратегии, объединяющие повреждающие ДНК агенты с ингибиторами компонентов DDR ATM, CHK2, ATR и CHK1. Также ингибитор WEE1, который отключает контрольную точку клеточного цикла G2, усиливает противоопухолевую активность генотоксической химиотерапии у ранее резистентных p53 мутантных пациентов с раком яичников.
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 24.10.2022, 13:37   #59
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 246
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Продолжим.

По оценкам, треть взрослого населения мира и около 1,1 миллиарда человек курит табак, что делает курильщиками каждого шестого человека. Заболевания, связанные с курением, по оценкам, вызывают около 5 миллионов смертей в год во всем мире, но считаются ведущей предотвратимой причиной смерти. На курение приходится не менее 30% всех смертей от рака и 87% смертей от рака легких.
Первоначально распространенность курения сигарет была выше среди мужчин, но с 1980-х годов гендерный разрыв сократился и стабилизировался. Пассивное курение или табачный дым в окружающей среде также классифицируется как известный канцероген для человека и считается причиной около 50 000 смертей в США ежегодно. Пассивное курение представляет собой смесь двух форм дыма от горящего табака: побочного дыма, который исходит из конца зажженного источника (сигарета, трубка или сигара), который содержит более мелкие частицы, которые легко проникают в клетки и богатым канцерогенами дыма, выдыхаемого курильщиком. Сигаретная смола и оксид азота (NO) действуют синергетически, вызывая разрывы однонитевой ДНК.

Что же касается электронных сигарет (ЭС), то в них не происходит горения табака и пользователь вдыхает и выдыхает не дым, а аэрозоль никотина («пар»). Общее содержание никотина во вдыхаемом аэрозоле в анализе 20 серий из 15 затяжек может находиться в диапазоне от 0,5 мг до 15,4 мг. ЭС могут содержать NNN и NNK, вещества с доказанной канцерогенностью. После обнаружения н-ХР (никотиновых холинрецепторов) на эпителиальных клетках, выстилающих области перехода слизистых оболочек в кожу, ЖКТ и воздухоносные пути, стало очевидно, что на пути в центры «удовольствия» в ЦНС никотин сталкивается со множеством неневральных мишеней, которые он потенциально может повредить. Так, никотин избирательно накапливается в тканях злокачественных опухолей желчного пузыря, что позволяет предполагать связь никотина с опухолями этого органа.
Более того, после злокачественного перерождения клеток меняется доминирующий подтип экспрессируемых ими н-ХР. Так однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП) в генах, кодирующих субъединицы н-ХР, могут влиять на вероятность развития у индивида рака легкого, пищевода, желудка и шейки матки .

Предполагается, что рак легких у не курильщиков возникает из-за множества факторов риска, включая генетическую предрасположенность, хотя это чрезвычайно редко (1% с> 3 больными родственниками). Генетические мутации остаются основной причиной, поскольку мы встречаемся с раком легких в относительно более раннем возрасте, когда он передается в семье. Гормональное лечение женщин в постменопаузе не увеличивало заболеваемость раком легких, однако оно увеличивало смертность от рака легких, в частности смертность от НМРЛ.

Канцерогены табака метаболизируются ферментами цитохрома P-450, что делает их легко выводимыми. Оксигенированные промежуточные метаболиты претерпевают последующие преобразования (детоксикацию и секрецию) глутатионами, суфатазами или уридин-5'-дифосфат-глюкуронозилтрансферазами (U5'DPGT). Некоторые из метаболитов, образующихся во время этих процессов, реагируют с ДНК с образованием продуктов ковалентного связывания, называемых аддуктами ДНК, в процессе, называемом метаболической активацией. Канцерогены, такие как полциклические ароматические углеводороды (ПАУ) и 4- (метил -нитрозамино) -1- (3-пиридил) -1-бутанон (NNK), требуют метаболической активации для проявления своего канцерогенного действия. Восприимчивость к развитию рака зависит от баланса между метаболической активацией и детоксикацией потенциальных канцерогенов у курильщиков .

Курение сильно связано с SCLC и плоскоклеточным раком (SCC), но постепенное изменение способа производства сигарет привело к сдвигу в гистологии с SCC, который был более частым в 1970-х годах, на подтипы аденокарциномы, которые в настоящее время встречаются чаще. Влияние сигарет с низким содержанием смол, появившихся в 1950-х годах, на заболеваемость аденокарциномой, было связано с введением в этих сигаретах вентиляционных отверстий, облегчающих курильщику вдыхание дыма и обеспечивающих более глубокое вдыхание, чем у старых сигарет без фильтра. Кроме того, смешанный восстановленный табак высвобождает более высокую концентрацию N-нитрозаминов из ст***ей табака. В результате вдыхание переносит специфические для табака канцерогены более дистально к бронхоальвеолярному соединению, где часто возникает аденокарцинома (см. выше).

У курильщиков есть свой набор мутаций-драйверов, которые отличаются от рака легких у никогда не куривших. Общие мутации у курильщиков включают p53 (> 50%), K-Ras (~ 30%), p16 (> 70%), STK11 (11%) и другие, такие как F-HIT и T790M. Напротив, частота мутаций EGFR (4%) и EML4 ALK (2%) у них относительно низкая. Так, шансы мутации EGFR в 6,5 раз выше у некурящих, в 4,4 раза выше у людей с аденокарциномой, в 1,7 раза выше для женщин и в 4-6 раз выше у жителей Восточной Азии.
Гомозиготная делеция или потеря гетерозиготности (LOH) хромосомы 19p в локусе супрессора LKB1 произошла в 90% протестированных образцов при первичном раке легких. Мутация чаще встречается при раке легких у курильщиков, чем у никогда не куривших, и обычно возникает совместно с мутациями K-Ras, но нечасто с мутациями EGFR, составляя 50% приобретенной устойчивости к TKI таргетной терапии).

При мутации р53 (см. выше) события амплификации генов приводят к появлению дополнительных хромосомных копий протоонкогена или событиям транслокации, которые перемещают протоонкоген на новый хромосомный сайт, что приводит к более высокой экспрессии рецептора белка клеточной поверхности, например сверхэкспрессии EGFR. Это также может привести к слиянию между протоонкогеном и вторым геном, генерирующим слитый белок; например, EML4-АЛК - это слитый онкоген в результате инверсии в хромосоме 2р, что приводит к постоянной экспрессии химерной тирозинкиназы. Около 5% всех пациентов с НМРЛ имеют этот гибридный ген, причем более молодые люди, некурящие / легкие курильщики с аденокарциномой имеют эту мутацию с большей вероятностью (около 13%).

Мутации р53 демонстрируют дозозависимое увеличение трансверсий G → T в горячих точках, часто после воздействия канцерогенов табака. Отметим, что пациенты с мутациями p53, которые продолжают курить, были значительно старше и курили значительно больше лет, чем пациенты без изменений p53 . Вообще, поскольку p53 редко бывает нулевым в опухолях человека, но часто развивает потерю гетерозиготности (LOH) в одном аллеле и миссенс-мутацию во втором аллеле, наличие мутантного аллеля с активностью усиления функции становится потенциально важной терапевтической проблемой.

Контрольная точка повреждения ДНК служит мощным активатором функции p53, и аллельное ослабление p53 WT путем хромосомной делеции, наряду с точечной мутацией в оставшейся копии, часто наблюдается в различных типах опухолей человека как механизм обхода этой критической контрольной точки. Хотя мутации были обнаружены почти во всех аминокислотных позициях в белке, было идентифицировано несколько областей горячих точек (V157, R158, R175, G245, R248, R249 и R273), которые подчеркивают критическую функцию основного домена связывания ДНК.

Некоторые мутации KRAS, такие как мутации в экзонах 2 и 3, которые предотвращают гидролиз GTP и предотвращают выключение передачи сигналов KRAS, приводят к конститутивной активации белков KRAS. Отметим, что полная злокачественная трансформация зависит от высоких уровней экспрессии KRAS G12C, которая требует потери p53, чтобы обойти индуцированное онкогеном старение.
Эта мутация обнаруживается примерно в 13% случаев НМРЛ, чще выявляется у курильщиков и стала терапевтической мишенью; появились два специфических TKI KRAS G12C: соторасиб (AMG510) и адаграсиб. Отметим, что второй по частоте KRAS G12D чаще встречается у некурящих .
Мутации Kras и p53 также управляют NF-κB-зависимой передачей сигналов в опухолях легких , т.е. в условиях хронического воспаления мутантный р53 в опухолевых клетках потенциально может аннулировать нормальную опосредованную р53 проверку клеточного ответа на воспалительные сигналы.

Курильщики склонны к частым побочным эффектам во время терапевтических курсов химиотерапии и лучевой терапии (например, мукозит) и при общей анестезии (ГА), а также к хирургическим осложнениям. Их послеоперационная выживаемость также хуже.

Последний раз редактировалось albert52; 24.10.2022 в 13:46..
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 20.11.2022, 15:27   #60
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 246
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Продолжим.

Аденокарциномы легкого гистологически гетерогенны, что побудило Всемирную организацию здравоохранения подчеркнуть, что большинство аденокарцином имеют смешанный характер роста с характерными паттернами солидного, ацинарного, папиллярного и лепидного типов. Аденокарциномы легкого с папиллярным ростом демонстрируют 2 типа папиллярной архитектуры: истинные папиллярные структуры с сосочками, содержащими слоистый железистый эпителий, окружающий фиброваскулярное ядро, и микропапиллярный рост (МР). Гистологически картина MP определяется как опухолевые клетки, растущие в папиллярных структурах, с пучками, лишенными центрального фиброваскулярного ядра и плавающими в альвеолярных пространствах, что приписывает более инвазивное и метастатическое поведение. Поэтому паттерны микропапиллярного роста были связаны с более агрессивным клиническим течением по сравнению с традиционной папиллярной аденокарциномой и бронхиолоальвеолярной карциномой.

Микропапиллярная аденокарцинома легкого является важным гистологическим вариантом, похожим на варианты, наблюдаемые в других органах, таких как грудь, мочевой пузырь и яичник; считается эквивалентной низкодифференцированной аденокарциноме. Статьи, сообщающие о росте микропапилляров, указывают на его присутствие в от 5% до 100% исследуемых групп населения.

Микропапиллярные опухолевые клетки, как правило, маленькие и имеют кубическую форму с минимальной ядерной атипией, отделяются и/или соединяются со стенками альвеол. Клеточный матрикс может отсутствовать, а полярность обычно инвертирована с периферической ядерной поляризацией. Скопления обычно располагаются по периферии опухоли. Считается, что неупорядоченные микропапиллярные структуры способствуют распространению в лимфатические и другие ткани.
МUC1 был положительным на внешней поверхности микропапиллярных пучков. Метастатический потенциал был опосредован дефицитом Ras-GTPase-активирующего белка (IQGAP1), который повсеместно экспрессируется у людей. В микропапиллярном компоненте дефицит IQGAP1 вызывает нарушение целостности всей сети кадгерин-катенин-актин и разрушение клеточных адгезивных соединений, что приводит к высвобождению клеток карциномы, организующихся в микропапиллярный паттерн.
Ламинин был идентифицирован в базальной мембране нормальных альвеолярных клеток и опухолевых клеток основной опухоли, но не был обнаружен ни в одной клетке с микропапиллярными пучками. Клеточные пучки без фиброваскулярного ядра как правило, являются отличительной чертой этого образования. Это сильно отличалось от других типов опухолей, в которых важны сосуды и неоваскуляризация. Однако в легких опухолевые клетки питаются из окружающих жидкостей на альвеолярных поверхностях.

Уровни MMP9 были самыми высокими в преобладающих микропапиллярных и солидных подтипах аденокарцином легких. Напротив, уровни MMP9 были низкими у ацинарного и папиллярного подтипов и даже ниже у лепидного подтипа. Драйверные мутации аденокарциномы легкого (LADC) в нынешнюю эпоху точной медицины имеют решающее значение для выбора таргетной терапии. Наиболее распространенными молекулярными изменениями были мутации EGFR, за которыми следовали мутации KRAS и транслокации ALK. При LADC мутация HER2 чаще встречается у женщин; пациенты с опухолями, содержащими мутации HER2, реагируют на несколько типов таргетной терапии (например, трастузумаб, афатиниб и адо-трастузумаб, либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с цитотоксической химиотерапией.

Белок ROS1 демонстрирует существенную гомологию с ALK (оба принадлежат к надсемейству рецепторов инсулина), особенно в пределах сайта связывания АТФ (гомология 84%) и доменов киназы (гомология 64%). Мутации киназы ROS1 были значительно более частыми в НМРЛ с STAS. У ROS1-положительных пациентов с раком легкого ген ROS1 сливается (присоединяется) к части другого гена. Это активирует ген ROS1 таким образом, что вызывает неконтролируемый рост клеток и рак. Это изменение гена называется слиянием или перестройкой ROS1. Ген ROS1 может сливаться со многими разными партнерами. Наиболее распространенным из них при раке легкого является ген CD74.
Кризотиниб как средство против рецептора фактора роста гепатоцитов (МЕТ) ингибирует АТФ-зависимые клеточные функции, связываясь с соответствующими доменами тирозиновых протеинкиназ, что приводит к сильному подавлению ROS1, MET и ALK.

Современная архитектурная система классификации была наиболее эффективной системой из трех предложенных моделей (архитектурная, Кадота, и Sica), потому что он позволяет лучше всего различать исходы аденокарциномы I стадии низкой, средней и высокой степени злокачественности. Морфология определяется следующим образом: лепидная как хорошо дифференцированная, ацинарная и папиллярная как умеренно дифференцированная. Две плохо дифференцированные морфологии — солидная и микропапиллярная — были в центре внимания значительных исследований на протяжении многих лет. Как солидные, так и микропапиллярные паттерны чаще наблюдаются у пациентов с рецидивом, и преобладание этих паттернов связано с н***агоприятным прогнозом, особенно для микропапиллярных.

Аденокарциномы, содержащие микропапиллярные и/или солидные компоненты в качестве вторичного, не преобладающего паттерна, имели более высокие показатели метастазирования в лимфатические узлы и более короткую медиану безрецидивной (БРВ) и общей выживаемости (ОВ). В последней классификации ВОЗ распространение опухоли через воздушные пространства (STAS) было сообщено как новый н***агоприятный прогностический фактор. STAS представляет собой идентификацию опухолевых клеток, которые распространяются в воздушных пространствах паренхимы легкого, прилегающих к краю опухоли.
Моримото и др. определили «свободные опухолевые кластеры» или STAS как три небольших кластера, содержащих <20 неинтегрированных микропапиллярных опухолевых клеток, которые находились в воздушных пространствах и на расстоянии > 3 мм от основной опухоли. Это напоминает опухолевые почки (Tumor budding) при раке толстой кишки. Наличие STAS и края опухоли менее 1,0 см являются значительными факторами риска местного рецидива на ранней стадии заболевания.
Расчетная частота STAS составила 0,368 у пациентов с НМРЛ. Кроме того, показатели STAS для плоскоклеточного рака и аденокарциномы составляли 0,338 и 0,374 соответственно. Среди гистологических подтипов аденокарциномы опухоли с преобладанием микропапилляров имели самый высокий уровень STAS ( 0,652–0,778). Показатели STAS солидной и папиллярной аденокарциномы были равны 0. 567 (0,478–0,652) и 0,446 (0,392–0,501) соответственно. Расчетные показатели STAS варьировались от 12,8% до 71,9% в зависимости от подтипа ADC. Микропапиллярный подтип показал самую высокую частоту STAS среди подтипов ADC (0,719).

Согласно гистологической классификации Международной ассоциации по изучению рака легких процент каждой гистологической картины — лепидной, ацинарной, папиллярной, солидной и микропапиллярной — регистрировался с шагом 5%, а опухоли классифици -руются по преобладающему типу. Каждый гистологический паттерн считался присутствующим в опухоли, если он составлял ≥5% всей опухоли. Также было зарегистрировано наличие висцеральной плевральной, лимфатической и сосудистой инвазии.
STAS считался присутствующим, когда в опухоли STAS выявлялся за краем основной опухоли, даже если она существовала только в первом альвеолярном слое от края опухоли. Поражения STAS состоят из опухолевых клеток, которые морфологически располагаются в воздушных пространствах в виде микропапиллярных скоплений, плотных гнезд или одиночных клеток, отслоившихся от альвеолярных стенок. Это отличается от лепидного роста, когда опухолевые клетки растут линейно вдоль поверхности альвеолярных стенок. Степень заполнения воздушного пространства опухолевыми клетками варьировала от обильных клеточных инфильтратов до очень малозаметных одиночных клеток или микропапиллярных скоплений, которые иногда трудно отличить от альвеолярных макрофагов.

Последний раз редактировалось albert52; 20.11.2022 в 15:31..
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Ответ

Социальные закладки

Опции темы
Опции просмотра

Ваши права в разделе
Вы не можете создавать новые темы
Вы не можете отвечать в темах
Вы не можете прикреплять вложения
Вы не можете редактировать свои сообщения

BB коды Вкл.
Смайлы Вкл.
[IMG] код Вкл.
HTML код Выкл.

Быстрый переход


Текущее время: 07:17. Часовой пояс GMT.


Powered by vBulletin® Version 3.8.6
Copyright ©2000 - 2011, Jelsoft Enterprises Ltd. Перевод: zCarot
Форум общения и взаимопомощи больных людей. Советы для выздоровления.