Новая теория рака

[albert52]

Таким образом, с моей точки зрения, современная молекулярная онкология пока не может ответить на два важных вопроса:
во-первых, когда генные мутации приводят к развитию доброкачественной, а когда к злокачественной опухоли? Описано не так много случаев, когда доброкачественная опухоль переходит в злокачественную, обычно при наследственных формах рака.
во-вторых, злокачественная трансформация клетки обычно начинается с клеточного атипизма (рак in situ), и только много позже такие клетки начинают интенсивно размножаться. С развитием современных методов диагностики установлено, что случаев таких латентных форм рака намного больше, чем клинически выявленных. Так какую же роль при этом играют мутации онкогенов?
Моя теория дает ответы на эти вопросы. Для начала обратимся к вопросу появления сепаратизма генов инфраструктуры. С чего все начинается?
Наглядный пример: при попадании пищи в рот в крови повышается уровень инсулина и больше глюкозы попадает в эпителиальные клетки желудка. В норме при этом геном ядра посылает медиаторы к митохондриям, они усиливают свою работу и глюкоза даже при медленном гликолизе успевает переработаться. Если, как я уже упоминал, этот механизм не срабатывает, то глюкоза и промежуточные продукты гликолиза накапливаются в клетке. Лактат при этом образуется, но слишком медленно.
Конечно, если бы на месте эпителия оказались анаэробные клетки, то проблемы бы не было. Они бы мигом сожрали эту глюкозу и попросили бы добавки. Но эпителий так не может, поэтому клетка вспоминает, что предки генов инфраструктуры что-то такое могли и просит эти гены помочь. Послушные гены инфраструктуры встряхивают стариной и кое-как(еще нет навыка) справляются с задачей. Второй раз у них получается лучше, а в третий раз даже просить уже не надо. Так клетка своими руками создает генный сепаратизм, а справиться с ним нелегко, спросите у политиков. Даже если взаимодействие между ядром и митохондриями восстанавливается, то часть поступающей в клетки глюкозы проходит по пути быстрого гликолиза и превращается в ненужный клетки лактат. Образующейся при этом в клетке энергии не хватает для качественного строительства внутриклеточных мембран и появляется внутриклеточный атипизм. Он выражен умеренно, а тканевой атипизм еще слабее, поэтому такой латентный рак остается в основном проблемой опухолевых клеток, а не организма в целом.
Все меняется, когда начинается индуцированная канцерогенами мутация протоонкогенов. В первую очередь образующиеся онкогены влияют на клеточный цикл и клетки начинают быстро размножаться. Мутация других протоонкогенов в отсутствие размножения клеток микшируется защитными системами клетки. Постоянно делящиеся клетки испытывают большие нагрузки, кроме того, клеткам в процессе деления нужен строительный материал, и в качестве него они могут использовать образующийся в большом количестве лактат. Таким образом, мутации играют на руку генам инфраструктуры, усиливая их сепаратизм. Клетка идет вразнос, возникают мутации протоонкогенов метаболического характера(геномная нестабильность) и защитные системы клеток не успевают нейтрализовывать последствия их действия. Все это приводит к усилению клеточного и развитию тканевого атипизма, т.е. появлению полноценной раковой опухоли.

Кстати, Отто Варбург дожил до 70-го года и когда к нему в лабораторию приходили скептики, он приводил их к электронному микроскопу, показывал полуразрушенные митохондрии и вопрошал: "скажите, пожалуйста, на что способны эти бренные остатки?". Он был неправ, так как во-первых, на этой стадии уже действовали онкогены, а во-вторых, митохондрии еще что-то могли, правда все меньше и меньше.

Таким образом, на первый поставленный мной вопрос ответ простой: если клетка не имеет сепаратизма генов инфраструктуры, то активация онкогенов обычно ограничивается только клеточным циклом, то есть развиваются доброкачественные опухоли. Если же сепаратизм в наличии, то мутации генов идут вширь и вглубь, что приводит к развитию клинической формы рака.

[albert52]

Среди онкологов сейчас модна теория опухолевых стволовых клеток. Она опирается на 2 факта:
во-первых, клетки большинства органов живут меньше, чем требуется для развития полноценной опухоли. Так твердо установлено пожизненное существование только для нервных клеток и предполагается для клеток миокарда. Клетки скелетных мышц, а также глубокого слоя эпителия желудка и эпителия крипт толстой кишки живут до 15 лет, клетки долек печени - от 300 до 500 дней, костей - до 10 лет, эпидермис кожи - 2 недели. Правда, как предупреждает профессор Гладышев, не стоит обольщаться, что ваша печень полностью обновляется каждый год, а вся кожа легко меняется раз в месяц.
— Часто все упрощают, но в жизни многое происходит по-другому: скажем, некоторые клетки биологически способны обновляться, но по факту такая клетка живет в своем органе и, если убрать ее, то заместится другой клеткой хоть в течение дня, а если не трогать — может сидеть 10 лет и не меняться. Еще бывает, что один и тот же тип клеток в одном месте организма за какое-то время полностью поменялся, а в другом месте живет как ни в чем не бывало. Какие факторы на это влияют, пока во многом остается загадкой внутренней саморегуляции организма.

Как бы это ни было, но стволовые клетки существуют не только в костном мозге, где их впервые обнаружили, но и во внутренних органах. А если есть стволовые клетки, то есть и ниши, в которых они существуют. Специальные клетки ниш следят за их состоянием и при необходимости стимулируют их размножение, причем одна из образующихся клеток остается в нише, а другая выходит наружу и продолжает размножаться дальше.

во-вторых, было установлено, что как в доброкачественных, так и в злокачественных опухолях, например, при лейкозах, раке молочной и предстательной железы, интенсивно размножается только небольшая часть опухолевых клеток, которые имеют маркеры стволовых клеток. Впрочем, в злокачественных опухолях размножающихся клеток намного больше, и даже неразмножающиеся условно дифференцированные клетки сохраняют отчетливый атипизм и могут снова дедифференцироваться.

Мой комментарий: срок жизни нормальных клеток не имеет такого большого значения (если они живут, конечно, больше месяца), так как как только клетки опухоли начинают размножаться, то у них начинается свой отчет времени. А как я уже указывал, для нарушения клеточного цикла бывает достаточно мутации одного или двух протоонкогенов, это тебе не метаболические протоонкогены. А когда клетки выходят из стволовой ниши, то риск мутаций для них резко повышается. Впрочем, сепаратизм генов может развиться и у стволовых клеток, эту возможность я не исключаю.

Кстати, установлен интересный факт: опухолевые клетки на ранних стадиях рака часто имеют больше генных мутаций, чем на более поздних стадиях. Я полагаю, что есть мутации, более сильно сдвигающие равновесие между генами инфраструктуры и надстройки, то есть влияющие на раковую прогрессию, в результате чего клетки с такими мутациями быстрее размножаются и вытесняют другие опухолевые клетки. Так возникают многократно описанные клоны опухолевых клеток.

[albert52]

Как я уже упоминал, именно неспособность клетки по той или иной причине справиться с количеством поступающей в клетку глюкозы и приводит к началу сепаратизма генов инфраструктуры. Так как поступление в клетку глюкозы регулируется инсулином, то интересно посмотреть, как сахарный диабет влияет на развитие рака.

Предполагают следующие механизмы реализации онкогенного потенциала при СД:
1) инсулин стимулирует рост раковых клеток главным образом через свой собственный рецептор, причем во многих раковых клетках происходит гиперэкспрессия ИР. При этом преобладают его А-изоформы, которые имеют более выраженный митогенный эффект по сравнению с B-изоформами. Это обеспечивает селективное преимущество для роста злокачественных клеток под воздействием инсулина;
2) гиперинсулинемия может способствовать канцерогенезу косвенно – через воздействие инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1). Инсулин снижает печеночную выработку белка, связывающего ИФР-1 и это приводит к повышению уровней циркулирующего свободного, биологически активного ИФР-1. ИФР-1 обладает более сильным митогенным и антиапоптотическим действием, чем инсулин, и может действовать в качестве стимула роста опухолевых клеток.
Гиперинсулинемия максимальна на стадии предиабета и в первые годы после возникновения СД 2-го типа, поэтому, возможно, при длительно протекающем СД 2-го типа по мере снижения гиперинсулинемии снижается и риск рака.

Инсулинотерапия также потенциально может быть связана с повышением риска рака. Эндогенный инсулин первоначально поступает в печень, в гораздо меньших концентрациях – в периферические ткани. Экзогенное введение инсулина создает более высокие концентрации гормона в периферических тканях и может усиливать там рост раковых клеток. Чем выше в организме уровень инсулина, тем хуже происходит лечение опухоли химическими препаратами.

Среди конкретных форм рака СД наиболее сильно влияет на рак поджелудочной железы(РПЖ). Риск РПЖ у больных СД повышен на 94%, независимо от места проживания, пола, потр***ения алкоголя, ИМТ (индекса массы тела) и курения. При этом риск рака является максимальным при длительности СД до 1 года, затем он постепенно снижается. При СД 2-го типа экзокринные клетки поджелудочной железы, находящиеся очень близко от клеток, секретирующих инсулин, подвергаются воздействию очень высоких концентраций инсулина. Инсулин стимулирует пролиферацию и уменьшает апоптоз в раковых клетках поджелудочной железы как непосредственно, так и косвенно за счет увеличения биодоступности ИФР-1.

Также инсулин регулирует количество белка, связывающего свободный эстроген в крови, белок этот необходим для правильной работы гормона эстроген. Так, чем выше уровень инсулина, тем меньше число связующего эстроген белка, следовательно, тем больше свободного эстрогена, который будет доступен для подключения к рецепторам эстрогена, ответственным за рост клеток (в том числе и раковых) на фоне высокого уровня сахара в крови).

Отметим в этой связи пользу фруктозы, которая содержится в свободном виде во всех фруктах, ягодах и некоторых овощах, делая их сладкими на вкус. Всасываясь, фруктоза либо синтезируется в жиры, либо превращается в глюкозу. Всасывание и переработка фруктозы тоже требует инсулина, но его концентрация в пять раз меньше, нежели при глюкозе. Кстати, фруктоза помогает печени преобразовывать спирт в безопасные метаболиты, полностью очищая организм от алкоголя. Помимо этого фруктоза хорошо справляется с симптомами похмелья, например, с головными болями или тошнотой.

[albert52]

Среди сторонников метаболической теории рака, основоположником которой по праву считается Отто Варбург, сейчас популярна так наз. кетоновая диета. Кето-диета или кетоновая диета (англ. Ketogenic diet) —низкоуглеводная диета с относительно высоким содержанием в рационе жиров и белков. Обобщенно, кетоновая диета – это любая диета, которая провоцирует образование печенью кетоновых тел, переключая метаболизм человека на использование жира вместо глюкозы. Кетогенной можно назвать диету, которая ограничивает употр***ение углеводов до определенного уровня (как правило, ниже 100 грамм в день).

Сначала немного теории.

Как правило, нормальные клетки человека производят большую часть своей энергии посредством процесса сжигания глюкозы, называемого окислительным фосфорилированием. Оно включает в себя гликолиз в цитозоле клетки наряду с двумя процессами, которые происходят в митохондриях (т. е. электростанциях клетки), называемыми циклом лимонной кислоты и цепью переноса электронов.
Когда организм использует весь свой гликоген (сахара), и он не получает достаточного количества углеводов из поступающей пищи, то вначале, прежде чем мы начнем сжигать больше кетонов, организм полагается на глюконеогенез — процесс превращения несахарных соединений, таких как аминокислоты, в сахар. Это нормальный метаболический процесс, который создает глюкозу из аминокислот в белке, лактат из мышц и глицерин из жирных кислот. Во время голодания или ограничения углеводов глюконеогенез поддерживает уровень сахара в крови на здоровом уровне и обеспечивает энергию для печени и эритроцитов, тогда как кетогенез (сжигание кетонов для топлива) используется для обеспечения энергией мозга, сердца, почек, мышц, и других аэробных клеток. Таким образом, глюконеогенез - это процесс самосохранения, но он очень неэффективен и вызывает потерю мышц.

К счастью, аминокислоты используются в качестве доминирующего источника топлива только в течение первых двух-трех дней углеводного ограничения. Чтобы заменить белок, далее организм использует более эффективный источник топлива, который сохраняет мышечную массу — кетоны. При этом сначала жир разрушается печенью до молекул глицерина и жирной кислоты. Затем жирная кислота разрушается в процессе, называемом кетогенезом. Во время этого процесса появляется первое производимое кетоновое тело – ацетоацетат. Затем ацетоацетат превращается в BHB(β-гидроксибутират) и в ацетон, который вырабатываться в больших количествах, когда вы впервые начинаете кетогенную диету. По мере привыкания ваших клеток к ограничению углеводов, BHB становится наиболее распространенным кетоновым телом, и ваши мозговые и мышечные клетки начинают использовать его в качестве основного топлива. Фактически, когда вы кето-адаптированы, кетоны могут обеспечить до 50% ваших базовых энергетических потребностей и 70% потребностей в энергии вашего мозга.

Также можно употребить экзогенные кетоны, чтобы отправить ваше тело в кетоз, не дожидаясь, пока ваша печень сама будет производить кетоны. Единственными настоящими экзогенными кетонами на рынке на сегодняшний день являются природные кетоновые соли, которые объединяют ацетоацетат или BHB с натрием, калием и / или кальцием. KetoForce, KetoCaNa и Keto OS являются наиболее популярными кетонами на рынке. Но прием кетоновых добавок будет сдерживать собственное производство кетонов вашим организмом.

Основной причиной, по которой печень образует ацетоацетат и BHB, является то, что его можно разделить на две молекулы ацетил-CoA в клетке, которые нуждаются в энергии. Как только они попадают внутрь клетки, две молекулы ацетил-СоА входят в цикл лимонной кислоты. В общем, цикл лимонной кислоты в сочетании с окислительным фосфорилированием обеспечивает более 95% энергии, используемой аэробными клетками, такими как сердце, мышцы, мозг и клетки почек.

Кетоны также стимулируют производство митохондрий. Новые митохондрии образуются в клетках после того, как они начинают сжигание исключительно кетонов для топлива. Обнаружено, что это происходит в клетках мозга людей, находящихся на кетогенной диете.
Кетоны действуют как антиоксиданты. Сжигание кетонов в качестве топлива уменьшает количество активных форм кислорода и образующихся свободных радикалов.

Если ваша цель – нахождение в долгосрочном кетозе, то экзогенные кетоны — не лучший выбор. Однако есть еще одно дополнение, которое может помочь увеличить производство эндогенных кетонов — МСТ. С помощью этого дополнения ваша печень, естественно, начнет жечь больше кетонов для производства топлива сразу (и намного дешевле экзогенных кетонов). Хотя они и не являются кетонами, триглицериды средней цепи (MCT) могут быть разбиты на кетоновые тела в печени, не важно – в кетозе вы или нет.
Существует несколько различных форм МСТ, некоторые более эффективны, чем другие. Четыре различные формы: капроновая (C6: 0), каприловая (С8: 0), каприновая (С10: 0) и лауриновая (C12: 0) кислоты. Чем короче цепь, тем меньшее число атомов углерода имеется у кислоты, и тем быстрее организм может превращать жирные кислоты в полезную энергию, в виде кетонов. Содержание триглицеридов средней цепи в пищевых продуктах, как процент от общего количества жиров: Кокосовое масло — 15%, пальмовое масло — 7,9%, сыр — 7,3%, масло сливочное — 6,8%, молоко — 6,9%, йогурт — 6,6%. Вообще, наиболее эффективным способом потр***ения МСТ является использование добавки MCT в виде кокосового масла, содержащего самую ценную из МСТ - каприловую кислоту.

Когда инсулин не вырабатывается или не работает правильно, уровень кетонов может резко возрасти и продолжать расти до нездорового уровня. Это обычно называют диабетическим кетоацидозом. «Диабетическим», потому что это происходит у людей с диабетом Первого и Второго типа и «кетоацидозом», потому что чрезмерное количество кетонов заставляет кровь становиться очень кислой. Для здоровых людей крайне маловероятно проявление кетоацидоза, так как при его угрозе создается много инсулина, и их клетки реагируют на этот инсулин соответствующим образом. Это позволяет печени производить кетоны в нужное время и прекращать их, когда слишком много кетоновых тел попадает в кровь.
Окончание следует.

[albert52]

Кето-диета имитирует голод, в том числе и на молекулярном уровне. Кетоновые тела, в отличие от глюкозы, приводят к образованию не пирувата, а ацетоацетата, из которого в митохондриях образуется ацетил СоА, идущий в цикл Кребса. В результате полной прокрутки цикла Кребса мы получаем 3 NADH, 1 FADH2, но в целом в клетке соотношение создаваемых NADH/FADH2 у молекулы глюкозы 5:1, у жиров (в зависимости от длины цепей) примерно 2:1.
Повышенное образование NADH при метаболизме глюкозы требует восстановления NAD+. Глюкоза потр***яет больше NAD+, мешая тем самым активации SIRT1 и других NAD+ зависимых белков. Так, глюкоза восстанавливает 111 молекул NAD+ на 1000 созданных АТФ, кетоны восстанавливают лишь 41 NAD+ на 1000 созданных АТФ.

Для онкологов в кето-диете важна индуцированная NAD+ активация SIRT1. SIRT1 – это деацитилаза, действующая в клетке в ответ на сигнал недостатка питательных веществ, в первую очередь глюкозы.
Ядерные эффекты SIRT1 (деацетилирование целевых генов приводит к изменению их выраженности):
активация p53 – антиопухолевого гена, который снижает смертность от рака;
PGC-1α – который запускает процессы митохондриального биогенеза, переключения с углеводов на бета-оксидацию жиров, контролирует анаболизм жира, модулирует роль инсулина и многое другое.

Мой комментарий: в целом и при кето-диете клетка получает достаточно глюкозы, а если и недостаточно, то у сепаратных генов все равно будет преимущество. Но кетоновые тела за счет альтернативного способа получения ацетил СоА целевым образом поддерживают гены надстройки, а также тормозят метаболический мутагенез (активация р53, торможение образования свободных радикалов и т.д.).

Она активирует при этом симпато-адренальную систему, что сразу исключает применение кето-диеты при раке простаты (см. выше). Также своеобразное и очень интересное ментальное состояние на кето – результат работы не только кетоновых тел, но и катехоламинов.

У нас есть ряд почти гликолитичных клеток, например эритроцитов и астроцитов мозга, чью функцию кето не улучшит, но за счет сдвига в сторону окисления жиров и за счет снижения pH может иметь негативное влияние. Кетоны – метаболические кислоты, снижают pH мочевыделительной системы, увеличивают на нее нагрузку на недели вперед, что не есть хорошо при опухолях почек и мочевыводящих путей.

В целом, тематические исследования и пилотные рандомизированные контролируемые исследования у людей показывают, что ограничение углеводов может задержать рост раковых клеток при многих видах злокачественных опухолей при использовании с обычными методами лечения (такими как химиотерапия).

Другие же исследования показывают связь между гипергликемией и повышенной активностью рака. Поэтому если вы или любимый человек страдает от рака, то настоятельно рекомендуется поговорить с онкологом, диетологом и вашим домашним врачом, прежде чем использовать кетогенную диету в качестве части вашего плана лечения.

[albert52]

Длина всей ДНК в клетке человека примерно 1,5 метра, ДНК всех генов в ней занимает всего 3 - 10 % . Некоторые авторы сравнивают гены с островками в безбрежном океане ДНК. Нас интересуют гены инфраструктуры, выделение которых является нетривиальной задачей.

Начать надо с рассмотрения гликолиза. Его ферменты находятся в цитоплазме клеток, но это не значит, что они свободно плавают в ней. Кстати, цитоплазма представляет из себя довольно густой гель, в котором свободно не поплаваешь. По современном представлении ферменты гликолиза образуют своего рода суперкомплекс, правда довольно динамичный, так как полноценная фиксация ферментов может быть только на поверхности или, еще лучше, внутри мембран. Подходящий пример - фиксация ферментов дыхательной цепи внутри мембраны митохондрий.

Для фиксации ферментов гликолиза наиболее подходят элементы цитоскелета. Напоминаю, что в цитроскелете клеток различают актиновые филаменты (микро - филаменты), промежуточные филаменты и микротрубочки. Актиновые филаменты в основном сконцентрированы у внешней мембраны клетки, так как отвечают за форму клетки и способны образовывать выступы на поверхности клетки (псевдоподии и микроворсинки). Также они участвуют в межклеточном взаимодействии (образовании адгезивных контактов), передаче сигналов и, вместе с миозином — в мышечном сокращении. С помощью цитоплазматических миозинов по микрофиламентам может осуществляться везикулярный транспорт. Все это говорит за то, что для фиксации ферментов гликолиза они не очень подходят.

Микротрубочки — крайне динамичные структуры. Они играют ключевую роль во внутриклеточном транспорте (служат «рельсами», по которым перемещаются молекулярные моторы — кинезин и динеин), образуют основу аксонемы ундулиподий и веретено деления при митозе и мейозе. Все это также говорит против них.

Промежуточные филаменты состоят из разного рода субъединиц и являются наименее динамичной частью цитоскелета. В отличие от микрофиламентов и микротрубочек свободные мономеры промежуточных волокон едва ли встречаются в цитоплазме. Их полимеризация ведёт к образованию устойчивых неполярных полимерных молекул.
Промежуточные филаменты достаточно специализированы в зависимости от типа клеток, в которых встречаются. В большинстве животных клеток ПФ образуют «корзинку» вокруг ядра, откуда направлены к периферии клеток. Это самые долгоживущие компоненты цитоскелета, они участвуют в фиксации органелл и наиболее подходят на роль динамичной фиксации ферментов гликолиза. Кстати, ПФ - наиболее древние элементы цитоскелета, с возрастом и при онкогенезе их доля в цитоскелете увеличивается.

Среди клеточных органелл ПФ больше всего вокруг митохондрий. Ферменты гликолиза, оседая на ПФ, образуют функциональные блоки, часть ферментов можно обнаружить даже на наружной мембране митохондрий. В клетках опухолей они смещаются к митохондриям и даже могут полностью лежать на них, что можно рассматривать как компенсаторную реакцию клетки.

[albert52]

Продолжим.
Гликолиз - это последовательность 10 реакций превращения глюкозы в пируват. Это линейная последовательность, а не цикл (нет обратной связи), однако можно отметить три этапа регуляции гликолиза:
Во-первых, на уровне гексокиназной реакции, продукт которой Гл-6-Ф аллостерически подавляет активность фермента гексокиназы.
Во-вторых, регулирование связано с фосфофроктокиназой, активность которой возрастает при повышении содержания АДФ и Фн, но подавляется повышенными концентрациями АТФ.
В-третьих, этап регуляции осуществляется на уровне фермента пируваткиназы, активность которой угнетается ее продуктом АТФ в высоких концентрациях, а также ацетил-СоА.

В том случае, если гликолиз не предполагает продолжения в виде кислородного дыхания, к нему добавляется еще одна реакция, а именно восстановление пировиноградной кислоты (пирувата) до молочной кислоты (лактата). Ее истинный главный продукт – это кофактор НАД+. Дело в том, что запасы кофакторов в клетках обычно очень малы - их молекулы оборачиваются в одних и тех же реакциях несчетное число раз. Но если молекулы НАД+ уже загружены водородом (то есть перешли в состояние НАДH), то использовать их для новых актов гликолиза невозможно. Чтобы продолжить переработку поступающей в клетку глюкозы, нужно сначала окислить НАДH до НАД+, вернув кофактор в рабочее состояние. На ученом языке это называют регенерацией НАД+. Вот именно для этого реакция образования лактата и нужна. Сам лактат является тут только побочным продуктом. А гликолиз вместе с реакцией образования лактата складывается в процесс, который называется молочнокислым брожением.

Человек, конечно, не способен полностью перейти на брожение, но тем не менее наши клетки могут на него временно переключаться в случаях, когда дыхательные ферменты не успевают до конца окислять глюкозу – например, при очень сильных мышечных нагрузках. Это та самая ситуация, когда молочная кислота накапливается в мышцах. После прекращения нагрузки накопившуюся молочную кислоту приходится все‑таки метаболизировать: с кровью она поступает в печень и там вновь превращается в пируват, который уже можно использовать в кислородном дыхании. Там именно кислород забирает у восстановленного НАДH атомы водорода, которыми тот нагружен.

Вот зачем, собственно, и нужен кислород при дыхании: чтобы послужить окислителем, отбирающим электроны у НАДH.