Новая теория рака

[albert52]

Кето-диета имитирует голод, в том числе и на молекулярном уровне. Кетоновые тела, в отличие от глюкозы, приводят к образованию не пирувата, а ацетоацетата, из которого в митохондриях образуется ацетил СоА, идущий в цикл Кребса. В результате полной прокрутки цикла Кребса мы получаем 3 NADH, 1 FADH2, но в целом в клетке соотношение создаваемых NADH/FADH2 у молекулы глюкозы 5:1, у жиров (в зависимости от длины цепей) примерно 2:1.
Повышенное образование NADH при метаболизме глюкозы требует восстановления NAD+. Глюкоза потр***яет больше NAD+, мешая тем самым активации SIRT1 и других NAD+ зависимых белков. Так, глюкоза восстанавливает 111 молекул NAD+ на 1000 созданных АТФ, кетоны восстанавливают лишь 41 NAD+ на 1000 созданных АТФ.

Для онкологов в кето-диете важна индуцированная NAD+ активация SIRT1. SIRT1 – это деацитилаза, действующая в клетке в ответ на сигнал недостатка питательных веществ, в первую очередь глюкозы.
Ядерные эффекты SIRT1 (деацетилирование целевых генов приводит к изменению их выраженности):
активация p53 – антиопухолевого гена, который снижает смертность от рака;
PGC-1α – который запускает процессы митохондриального биогенеза, переключения с углеводов на бета-оксидацию жиров, контролирует анаболизм жира, модулирует роль инсулина и многое другое.

Мой комментарий: в целом и при кето-диете клетка получает достаточно глюкозы, а если и недостаточно, то у сепаратных генов все равно будет преимущество. Но кетоновые тела за счет альтернативного способа получения ацетил СоА целевым образом поддерживают гены надстройки, а также тормозят метаболический мутагенез (активация р53, торможение образования свободных радикалов и т.д.).

Она активирует при этом симпато-адренальную систему, что сразу исключает применение кето-диеты при раке простаты (см. выше). Также своеобразное и очень интересное ментальное состояние на кето – результат работы не только кетоновых тел, но и катехоламинов.

У нас есть ряд почти гликолитичных клеток, например эритроцитов и астроцитов мозга, чью функцию кето не улучшит, но за счет сдвига в сторону окисления жиров и за счет снижения pH может иметь негативное влияние. Кетоны – метаболические кислоты, снижают pH мочевыделительной системы, увеличивают на нее нагрузку на недели вперед, что не есть хорошо при опухолях почек и мочевыводящих путей.

В целом, тематические исследования и пилотные рандомизированные контролируемые исследования у людей показывают, что ограничение углеводов может задержать рост раковых клеток при многих видах злокачественных опухолей при использовании с обычными методами лечения (такими как химиотерапия).

Другие же исследования показывают связь между гипергликемией и повышенной активностью рака. Поэтому если вы или любимый человек страдает от рака, то настоятельно рекомендуется поговорить с онкологом, диетологом и вашим домашним врачом, прежде чем использовать кетогенную диету в качестве части вашего плана лечения.

[albert52]

Длина всей ДНК в клетке человека примерно 1,5 метра, ДНК всех генов в ней занимает всего 3 - 10 % . Некоторые авторы сравнивают гены с островками в безбрежном океане ДНК. Нас интересуют гены инфраструктуры, выделение которых является нетривиальной задачей.

Начать надо с рассмотрения гликолиза. Его ферменты находятся в цитоплазме клеток, но это не значит, что они свободно плавают в ней. Кстати, цитоплазма представляет из себя довольно густой гель, в котором свободно не поплаваешь. По современном представлении ферменты гликолиза образуют своего рода суперкомплекс, правда довольно динамичный, так как полноценная фиксация ферментов может быть только на поверхности или, еще лучше, внутри мембран. Подходящий пример - фиксация ферментов дыхательной цепи внутри мембраны митохондрий.

Для фиксации ферментов гликолиза наиболее подходят элементы цитоскелета. Напоминаю, что в цитроскелете клеток различают актиновые филаменты (микро - филаменты), промежуточные филаменты и микротрубочки. Актиновые филаменты в основном сконцентрированы у внешней мембраны клетки, так как отвечают за форму клетки и способны образовывать выступы на поверхности клетки (псевдоподии и микроворсинки). Также они участвуют в межклеточном взаимодействии (образовании адгезивных контактов), передаче сигналов и, вместе с миозином — в мышечном сокращении. С помощью цитоплазматических миозинов по микрофиламентам может осуществляться везикулярный транспорт. Все это говорит за то, что для фиксации ферментов гликолиза они не очень подходят.

Микротрубочки — крайне динамичные структуры. Они играют ключевую роль во внутриклеточном транспорте (служат «рельсами», по которым перемещаются молекулярные моторы — кинезин и динеин), образуют основу аксонемы ундулиподий и веретено деления при митозе и мейозе. Все это также говорит против них.

Промежуточные филаменты состоят из разного рода субъединиц и являются наименее динамичной частью цитоскелета. В отличие от микрофиламентов и микротрубочек свободные мономеры промежуточных волокон едва ли встречаются в цитоплазме. Их полимеризация ведёт к образованию устойчивых неполярных полимерных молекул.
Промежуточные филаменты достаточно специализированы в зависимости от типа клеток, в которых встречаются. В большинстве животных клеток ПФ образуют «корзинку» вокруг ядра, откуда направлены к периферии клеток. Это самые долгоживущие компоненты цитоскелета, они участвуют в фиксации органелл и наиболее подходят на роль динамичной фиксации ферментов гликолиза. Кстати, ПФ - наиболее древние элементы цитоскелета, с возрастом и при онкогенезе их доля в цитоскелете увеличивается.

Среди клеточных органелл ПФ больше всего вокруг митохондрий. Ферменты гликолиза, оседая на ПФ, образуют функциональные блоки, часть ферментов можно обнаружить даже на наружной мембране митохондрий. В клетках опухолей они смещаются к митохондриям и даже могут полностью лежать на них, что можно рассматривать как компенсаторную реакцию клетки.

[albert52]

Продолжим.
Гликолиз - это последовательность 10 реакций превращения глюкозы в пируват. Это линейная последовательность, а не цикл (нет обратной связи), однако можно отметить три этапа регуляции гликолиза:
Во-первых, на уровне гексокиназной реакции, продукт которой Гл-6-Ф аллостерически подавляет активность фермента гексокиназы.
Во-вторых, регулирование связано с фосфофроктокиназой, активность которой возрастает при повышении содержания АДФ и Фн, но подавляется повышенными концентрациями АТФ.
В-третьих, этап регуляции осуществляется на уровне фермента пируваткиназы, активность которой угнетается ее продуктом АТФ в высоких концентрациях, а также ацетил-СоА.

В том случае, если гликолиз не предполагает продолжения в виде кислородного дыхания, к нему добавляется еще одна реакция, а именно восстановление пировиноградной кислоты (пирувата) до молочной кислоты (лактата). Ее истинный главный продукт – это кофактор НАД+. Дело в том, что запасы кофакторов в клетках обычно очень малы - их молекулы оборачиваются в одних и тех же реакциях несчетное число раз. Но если молекулы НАД+ уже загружены водородом (то есть перешли в состояние НАДH), то использовать их для новых актов гликолиза невозможно. Чтобы продолжить переработку поступающей в клетку глюкозы, нужно сначала окислить НАДH до НАД+, вернув кофактор в рабочее состояние. На ученом языке это называют регенерацией НАД+. Вот именно для этого реакция образования лактата и нужна. Сам лактат является тут только побочным продуктом. А гликолиз вместе с реакцией образования лактата складывается в процесс, который называется молочнокислым брожением.

Человек, конечно, не способен полностью перейти на брожение, но тем не менее наши клетки могут на него временно переключаться в случаях, когда дыхательные ферменты не успевают до конца окислять глюкозу – например, при очень сильных мышечных нагрузках. Это та самая ситуация, когда молочная кислота накапливается в мышцах. После прекращения нагрузки накопившуюся молочную кислоту приходится все‑таки метаболизировать: с кровью она поступает в печень и там вновь превращается в пируват, который уже можно использовать в кислородном дыхании. Там именно кислород забирает у восстановленного НАДH атомы водорода, которыми тот нагружен.

Вот зачем, собственно, и нужен кислород при дыхании: чтобы послужить окислителем, отбирающим электроны у НАДH.

[albert52]

Вообще, само дыхание – это окислительно‑восстановительная реакция. В процессах гликолиза и цикла Кребса, происходящих соответственно в цитоплазме клетки и матриксе митохондрий, окислителем являются молекулы НАД+: НАД+ + 2H ⇌ HAДH + H+

Молекула НАД+ присоединяет один атом водорода целиком (электрон и протон), а от второго – только электрон. Оставшийся от второго атома протон уходит в окружающий раствор.

В дыхательной цепи, наоборот, НАДН является восстановителем, отдавая протон и электроны водорода. В конце цепи на одну молекулу кислорода (O2) тратится четыре электрона (e–) и четыре протона (H+), давая в результате две молекулы воды (H2O). Электроны приходят по мембранной цепи, их переносящей, а протоны захватываются из водного раствора.

Белки дыхательной цепи энергию потока электронов используют не для синтеза АТФ, а для транспорта протонов. Это типичный активный транспорт: протоны принудительно переносятся из матрикса (где их и так меньше) в межмембранное пространство (где их и так больше - «протонный резервуар»). Причем такие встроенные системы сопряженного транспорта есть подряд в нескольких белках дыхательной цепи, через которые последовательно проходят переносимые электроны. В результате изнутри наружу суммарно выбрасывается 64 протона на каждую исходную молекулу глюкозы. И таким образом, снаружи от внутренней мембраны становится не просто больше, а намного больше протонов, чем внутри.

Согласно законам биоэнергетики, энергию протонного потенциала всегда можно конвертировать в энергию АТФ: ∆μH ⇌ АТФ. Именно это и делает встроенная во внутреннюю мембрану митохондрии протонная АТФ‑синтаза. С белками дыхательной цепи она не связана. Она просто пропускает накопившиеся протоны снаружи (где их больше) внутрь (где их меньше), а за счет высвобожденной при этом энергии синтезирует АТФ. Тот самый АТФ, благодаря которому мы живем.

Митохондрии взрослого человека среднего роста и веса перекачивают через свои мембраны около 500 г ионов Н+ в день, образуя протонный потенциал. За это же время Н+-АТФ-синтаза производит около 40 кг АТФ из АДФ и фосфата, а процессы, использующие АТФ, гидролизуют всю эту массу АТФ назад в АДФ и фосфат.

[albert52]

В клетке образующийся из глюкозы глюкозо-6-фосфат распределяется между гликолизом и пентозофосфатным путем, причем чем интенсивнее клетки размножаются, тем больше удельный вес последнего пути (но в норме не больше 20-30% поступающей в клетку глюкозы). Этот путь состоит из 2-х этапов.

На окислительном этапе образуются пентозофосфаты и НАДФH.
Быстроделящиеся клетки, такие как клетки костного мозга, кожи и слизистой кишечника, используют пентозы для синтеза РНК, ДНК и таких коферментов, как АТР, НАДН, ФАДН2 и кофермент А. В других тканях важным продуктом пентозофосфатного пути являются не пентозы, а донор электронов НАДФН, необходимый для восстановительного биосинтеза и защиты от повреждающего действия радикалов кислорода, например, для восстановление глутатиона. Наибольшую потребность в НАДФН испытывают те ткани, в которых происходит активный синтез жирных кислот (печень, жировая ткань, молочные железы) или холестерина и стероидных гормонов (печень, надпочечники, половые железы).

Неокислительный этап – это совокупность большого количества обратимых реакций, но в конце этапа пентозофосфаты превращаются в глюкозо-6-фосфат, то есть получается цикл, правда с потерей одной молекулы глюкозо-6-фосфата. Он является источником моносахаридов с разным числом углеродных атомов. Это строительный материал для разных синтезов, в том числе для синтезов различных олигосахаридов, которые входят в состав клеточных рецепторов.

Все ферменты, принимающие участие в пентозофосфатном пути, как и при гликолизе, локализованы в цитоплазме.

Опухолевые клетки в принципе нуждаются в интенсификации этого пути потр***ения глюкозы. Но между ферментами глюколиза и пентозофосфатного пути существуют конкуренция за субстрат и быстрый гликолиз (см. выше) побеждает. Кроме того, в клетках опухолей часто наблюдается недостаток кислорода (гипоксия), что также тормозит пентозофосфатный путь. В результате страдает синтез нуклеотидов и других важных для деления клеток веществ.